碳酸盐为碱:小心二氧化碳的影响

文摘   科学   2024-07-10 07:03   天津  
案例一
  • 化合物1和化合物2,碳酸钾为碱,经SNAr反应制备化合物3
气体的影响
  • 反应釜上层空间的影响和密闭体系的影响,具体研究数据如下

  • 封闭体系,相同容器装量越大(二氧化碳空间越小)转化越差
  • 敞开体系,相同容器装量越大,转化越差,但是相比封闭体系明显好很多。
  • 小编:这类反应,一般不会研究这些参数
原因分析
  • 二氧化碳的形成和释放过程

氮气流的影响
  • 采用更剧烈的条件(理论上有助于氰基水解,产生杂质4),温度提高,碱用量增大,但是采用氮气处理,氰基水解杂质,反而有所降低。

  • 采用相对少的碱用量,研究了不同氮气吹扫和氮气压力对反应杂质的影响
  • 水解杂质产生量更低

参考文献

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00413


案例二

化合物12k和化合物4反应,制备化合物11k

  • 最初Rb2CO3/t-AmOH,成本高,再次筛选后,选择了碳酸铯/乙酸乙酯体系。


  • 筛选阶段结果,数据还好,放大到75g,搅拌很差,反应变慢,纯度变差,分离后收率变差,收率变差调查推测发生了如下反应,采用核磁碳谱进行了佐证。


  • 基于碳酸铯/乙酸乙酯带来的问题,选择了筛选过程磷酸钾/乙腈组合,
参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00053 

案例三

  • 甲醇体系中,游离化合物2的盐酸盐,采用碳酸钾游离会产生二级胺的亚稳态氨基甲酸(化合物28)。
  • 改用磷酸钾或者对空气稳定的磷酸钾水合物代替碳酸钾,可以明显降低氨基甲酸的量。
参考文献

Org.Process Res. Dev. 2018, 22, 728-735

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