化合物1和化合物2,碳酸钾为碱,经SNAr反应制备化合物3
反应釜上层空间的影响和密闭体系的影响,具体研究数据如下
封闭体系,相同容器装量越大(二氧化碳空间越小)转化越差 敞开体系,相同容器装量越大,转化越差,但是相比封闭体系明显好很多。 小编:这类反应,一般不会研究这些参数
二氧化碳的形成和释放过程
采用更剧烈的条件(理论上有助于氰基水解,产生杂质4),温度提高,碱用量增大,但是采用氮气处理,氰基水解杂质,反而有所降低。
采用相对少的碱用量,研究了不同氮气吹扫和氮气压力对反应杂质的影响 水解杂质产生量更低
参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00413
案例二
最初Rb2CO3/t-AmOH,成本高,再次筛选后,选择了碳酸铯/乙酸乙酯体系。
筛选阶段结果,数据还好,放大到75g,搅拌很差,反应变慢,纯度变差,分离后收率变差,收率变差调查推测发生了如下反应,采用核磁碳谱进行了佐证。
基于碳酸铯/乙酸乙酯带来的问题,选择了筛选过程磷酸钾/乙腈组合,
甲醇体系中,游离化合物2的盐酸盐,采用碳酸钾游离会产生二级胺的亚稳态氨基甲酸(化合物28)。 改用磷酸钾或者对空气稳定的磷酸钾水合物代替碳酸钾,可以明显降低氨基甲酸的量。
Org.Process Res. Dev. 2018, 22, 728-735