ACE-Cl脱苄：机理和放大案例
文摘
科学
2024-10-20 08:02
天津
常用于脱Bn基方法有加压氢化，氢转移以及化学脱苄法。其中氯甲酸酯法见链接。- 因为氰基的相容性，采用ACE-Cl脱Bn，最初尝试ACE-Cl，反应转化不彻底。
- 研究发现体系的水残留会导致ACE-Cl水解，释放出氯化氢，导致化合物10成盐，阻碍了反应的进一步转化。
- 当控制体系含水低于500ppm，同时加入20mol%的DIPEA去捕获可能产生的氯化氢。脱保护反应可以很顺利的完成100%的转化。
化合物10和ACE-Cl，在乙腈中加热反应，经季铵盐中间态后释放苄基氯，得到化合物14。用甲醇解离氨基甲酸酯释放出氯化氢得到化合物8，完成脱苄基操作。主要副产物有二氧化碳和二甲基缩乙醛。化合物10 (11.07 kg, 38.4 mol, 1 equiv) 的甲苯 (∼50L)体系中，加入干燥的乙腈(77 L)。混合物加热到60 °C， 加入DIPEA(1.34 L, 0.2equiv) ，再缓慢加入ACE-Cl(5.496 L, 49.9 mol, 1.3 equiv) ，大约10min加完。反应液60 °C搅拌1小时，HPLC监控高于99%的转化。 混合物减压浓缩到大约50L，加入MeOH (55 L)， 50−55 °C反应1小时。HPLC监控完全转化，反应液在50−60 °C 浓缩出甲醇和甲苯大约(∼78 L)，干甲苯分批加入带蒸馏，最后维持体系大约 ∼80 L。缓慢冷却到 25 °C，过滤，淋洗。HPLC显示湿的滤饼中含有 99.6% product, 0.2% BnCl, and 0.2% starting material。湿的滤饼转移到反应釜中，加入水(55 L), 甲苯 (110 L)和50%aqueous NaOH (12.3 kg, 4 equiv). 混合物搅拌40 °C for 40 min ，冷却到 25 °C. 分液，有机层浓缩得到产物的溶液。收率∼99% (7.57 kg of pure product). 直接用于下一步。
