什么是免疫逃逸？
机体的免疫系统可以对“非己”的突变细胞发挥监视作用，并可特异性地清除，以保持机体内环境的稳定。然而，肿瘤细胞可以通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。
3E模型：描述了宿主免疫系统如何在动态平衡中消除恶性细胞前体并控制肿瘤微环境，直到肿瘤细胞获得遗传或表观遗传改变，从而实现免疫逃逸。
这3个"E"分别代表：
1.Elimination（消除）：免疫系统消除恶性细胞前体。
2.Equilibrium（平衡）：免疫系统与肿瘤细胞之间存在动态平衡，防止肿瘤的增长。
3.Escape（逃逸）：肿瘤细胞发展出逃避免疫识别和清除的能力。
目前，在3E的基础上发展成了3C框架
1.Camouflage（伪装）：避免被免疫效应细胞定位或被识别为肿瘤。
2.Coercion（强迫）：尽管被定位并被识别为肿瘤，但仍阻止免疫细胞激活。
3.Cytoprotection（细胞保护）：在正常免疫细胞激活的情况下保护自己免受免疫细胞毒性。
Camouflage（伪装）的机制
(1)抗原加工或呈递缺陷：肿瘤细胞可以通过遗传机制获得抗原加工和呈递（APP）机制的缺陷：MHC位点突变、表观遗传修饰改变、转录重编程等。
(2)逃避抗原呈递细胞（APCs）的招募：癌细胞与APC之间缺乏相互作用是由有缺陷的化学吸引或暴露于促吞噬信号引起的，这构成了一种常见的伪装机制。
(3)吞噬缺陷：下调介导APC吞噬相关通路基因的表达；上调T细胞活化抑制剂相关基因。
(4)免疫逃逸：TME的三个主要细胞群积极促进免疫逃逸：癌症相关成纤维细胞（CAF），肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和肿瘤相关中性粒细胞（TAN）。
Coercion（强迫）的机制
伪装失败的恶性细胞可以通过抑制免疫效应细胞的活性来逃避抗肿瘤免疫。
(1)免疫调节配体的改变：肿瘤细胞表达的配体，如PD-L1，与免疫细胞上的PD-1相互作用抑制T细胞、NK细胞等免疫细胞活性，此外，肿瘤细胞还可以下调NK细胞激活配体（NKALs），如MHC-I类、HLA-E类、CD47等。
(2)模式识别受体（PRR）、损伤相关分子模式（DAMP）或I型干扰素（IFN）信号转导的缺陷：肿瘤细胞可能通过抑制PRR和STING信号转导途径，减少免疫刺激性细胞因子的产生，从而减弱抗原呈递细胞的激活。
(3)相关细胞因子分泌的改变：多种癌症类型可分泌有利于建立局部和/或全身免疫抑制的细胞因子，如CCL2、IL33、VEGFA等使杀伤性T细胞耗竭，通过这种改变，赋予肿瘤细胞胁迫免疫细胞的能力，并建立有利于肿瘤进展的免疫抑制微环境。
(4)TME的代谢调节：肿瘤细胞可以通过改变其代谢途径，如增强糖酵解和脂质代谢，来支持其快速增殖并产生免疫抑制代谢物，如乳酸和酮体，这些代谢物可以抑制免疫效应细胞的功能。
Cytoprotection（细胞保护）的机制
(1)免疫突触缺陷：肿瘤细胞可能通过改变免疫突触的物理特性来降低对穿孔素（PRF1）和颗粒酶B（GZMB）的敏感性。例如，某些癌症干细胞可能因为细胞柔软度的独特性而逃避免疫攻击。
(2)细胞死亡信号转导缺陷：肿瘤细胞可能通过突变或表观遗传修饰来失活细胞死亡信号通路的关键分子，如Fas细胞表面死亡受体（FAS）和IFNγ信号通路，从而抵抗免疫介导的细胞死亡。
(3)代偿性细胞保护途径的激活：肿瘤细胞可能激活如自噬等代偿性细胞保护途径来抵抗免疫效应细胞的杀伤。自噬可以帮助肿瘤细胞清除受损的细胞器和蛋白质，从而维持细胞的生存。
总结
在正常情况下，免疫监视和免疫逃逸之间保持着一种动态的平衡。免疫系统不断监视和清除潜在的癌变细胞，而癌细胞则不断尝试逃避这种监视。当这种平衡被打破时，癌症的风险就会显著增加。免疫疗法就是通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞，而免疫疗法能够有效发挥作用离不开对肿瘤微环境的精准的解析。作为国内首家形成“多标染色试剂+染色机+扫描仪”一体化解决方案的阔然生物，基于此平台能够深入研究肿瘤微环境，助力更多患者从免疫治疗中获益。
Galassi C, Chan TA, Vitale I, Galluzzi L. The hallmarks of cancer immune evasion. Cancer Cell. Published online October 9, 2024. doi:10.1016/j.ccell.2024.09.010
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