在肿瘤免疫学领域，三级淋巴结构（TLS）一直以来都是研究的热点。TLS是在慢性炎症过程中形成的免疫细胞聚集体，对于理解免疫系统的机制、肿瘤免疫逃逸、自身免疫疾病以及疫苗应答等方面具有深远的意义，对新型免疫治疗策略和疫苗开发的研究进展中发挥了重要的推动作用。
2024年8月，Nature Reviews Cancer（IF=72.5）上发表一篇题为“Tertiary lymphoid structures in anticancer immunity”的综述[1]。对三级淋巴结构（TLS）进行了全面细致的阐述，包括其形成机制、成熟度划分、调控机制以及与治疗的关系等。
慢性炎症是一把双刃剑，一方面能刺激肿瘤细胞的增殖，另一方面则能诱导TLS的形成。参与TLS形成的细胞因子和趋化因子在刺激肿瘤细胞增殖的同时，似乎也与TLS的形成和维持存在矛盾。然而，在癌症的背景下，炎症信号可能并非TLS形成和维持的唯一驱动力。作者推测，肿瘤抗原刺激对于维持TLS是必要的，而炎症信号在其诱导过程中则是必要且充分的。
TLS包括T细胞区和B细胞区，T细胞区位于周边，由T细胞、成熟的树突细胞和成纤维网状细胞组成。B细胞区位于TLS中心，主要由B细胞、也包含少量T细胞、滤泡树突细胞和巨噬细胞。滤泡状树突细胞通常位于B细胞中心，表达各类受体，促进抗原递呈至B细胞，并驱动B细胞表达高活性的抗体。
根据TLS中细胞的组成和激活状态，分为三个阶段：初始阶段，TLS组织化程度较低，仅有淋巴细胞和少量树突状细胞；第二阶段是不成熟的TLS，含有更多T细胞和B细胞，具备生发中心和滤泡辅助细胞，促进免疫反应；第三阶段则是高度组织化的TLS，其中T细胞和B细胞在不同区域分布，并通过趋化因子（如CCL19/CCL21-CCR7轴和CXCL13-CXCR5轴）实现彼此之间的迁移。持续的肿瘤依赖性炎症对于TLS的形成和维持至关重要，肿瘤炎症的消退与TLS的减少相关，这在免疫治疗后尤其显著。
肿瘤相关淋巴组织（TLS）在胰腺癌等肿瘤的治疗中起到了至关重要的免疫作用。这种组织不仅支持抗体和T细胞反应，还能够在肿瘤环境中发挥关键功能。据研究显示，成熟的TLS中富含对肿瘤反应活跃的T细胞以及分化为浆细胞的B细胞。TLS可能通过在局部启动T细胞和B细胞反应，有效地促进对肿瘤特异性抗原的免疫应答，从而增强整体的免疫效果。与传统的免疫反应路径不同，淋巴细胞的直接接触肿瘤抗原可以绕过树突状细胞和淋巴结的限制，提供更为迅速的免疫响应。此外，TLS中与良好临床结果相关的肝素酶（HEVs）有助于T细胞和B细胞的渗透和活动。树突状细胞与肿瘤特异性T细胞的相互作用，不仅促进了抗肿瘤T细胞的扩增，还生成了具有裂解肿瘤细胞能力的细胞毒性效应细胞。在B细胞区域，幼稚B细胞经过滤泡辅助细胞的激活与辅助，分化为记忆B细胞和浆细胞，分泌出抗肿瘤抗体，并启动如吞噬作用、细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性等免疫机制。因此，一个完全成熟的TLS能够协调T细胞和B细胞的免疫反应，从而有效地增强抗肿瘤免疫能力。
TLS的抗肿瘤活性受到多种免疫细胞的类型、密度、表型和活性之间的微妙平衡的影响。其中，B细胞、成熟树突状细胞（DC）、调节性T细胞（Treg）和滤泡调节性T细胞（TFR）等细胞的类型和功能尤为关键。此外，免疫检查点分子如CTLA4、PD1和PDL1在TLS细胞中的表达也可能对TLS的抗肿瘤活性产生重要影响。
TLS的结构和功能使其成为一种强大的预后生物标志物。其空间分布和密度已经被证明可以预测某些类型癌症患者的临床结果，突出了其作为诊断工具的潜在价值。例如，在具有高肿瘤突变负荷（TMB）的癌症（如黑色素瘤、非小细胞肺癌等）和低TMB癌症（如胰腺癌、卵巢癌等）中，TLS的存在与良好的预后相关。
当前，癌症免疫治疗面临多重挑战。现行的治疗方法存在显著限制，如需进行多次治疗、抗体疗法或T细胞易通过耐药机制逃逸、免疫抑制微环境的影响以及“冷”肿瘤中免疫细胞稀缺等问题。为了克服这些难题，诱导肿瘤相关淋巴组织（TLS）的策略正逐渐崭露头角，展现出广阔的前景。研究表明，TLS的优化能够显著增强免疫反应，尤其在与免疫检查点阻断（ICB）疗法的结合中展现出强大的效果。众多研究聚焦于LTaβ信号通路、LIGHT蛋白以及特定趋化因子（如CXCL13和CCL21）等分子在肿瘤微环境中的作用。这些分子在促进TLS形成、增强T细胞浸润和淋巴细胞新生、改善免疫反应方面发挥着关键作用。此外，通过抑制调节性细胞（如T细胞耗竭、巨噬细胞、B细胞等）以及细胞转移的方法也被探索用于促进TLS的形成。将TLS诱导与其他治疗手段相结合，如放射免疫疗法、化疗和溶瘤病毒疗法等，有望进一步提升治疗效果。溶瘤病毒通过感染肿瘤细胞并释放免疫原性分子，从而促进TLS的形成。
尽管这些策略显示出潜在的治疗价值，但仍然需要深入的研究。特别是关于TLS引发的免疫相关不良事件（irAEs）以及在不同肿瘤类型中的应用问题亟待探索。在“冷”肿瘤中，TLS的诱导效果和免疫反应仍存在不确定性。总体而言，TLS的诱导可能为癌症免疫治疗提供新的方向，但需要进一步解决肿瘤微环境的复杂性问题。
综上所述，三级淋巴结构在肿瘤免疫微环境中扮演着至关重要的角色。通过深入研究TLS的形成机制、调控机制以及其在抗肿瘤免疫中的作用，我们将能够更好地理解肿瘤免疫学的复杂性，并为开发更有效的肿瘤免疫治疗方案和疫苗提供新的思路，具有重要的临床和科学意义。
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[1]. Teillaud JL, Houel A, Panouillot M, Riffard C, Dieu-Nosjean MC. Tertiary lymphoid structures in anticancer immunity. Nat Rev Cancer. 2024;24(9):629-646.
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