胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据 2020年中国最新数据，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40%。我国早期胃癌占比很低，仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。近年来随着胃镜检查的普及，早期胃癌比例逐年增高。胃癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是胃癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。
胃癌根据组织病理学分类，可分为腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌和未分化癌。其中比较常见的是胃腺癌。
胃腺癌
普通型腺癌，如管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌或者上述组织学类型的混合性腺癌，常出现肠上皮 (表达 MUC2、CDX2 和 CD10 等) 或小凹上皮 (表达 MUC1、MUC5AC 和 MUC6 等) 表型特征，它们的诊断通常无需借助免疫组化。
然而，一些特殊类型的胃癌，如低分化神经内分泌癌、肝样腺癌 / 产生 AFP 的腺癌、胃癌伴淋巴样间质 (多与 EBV 感染有关)、绒毛膜癌等，常需免疫组化标记协助确诊。
低分化神经内分泌癌
形态学特征与肺低分化神经内分泌癌相似，分为大细胞和小细胞两种类型，常出现多灶性或大量坏死，且核分裂象 > 20 个 / 10 HPF。可选择 CKpan、Syn、CgA、CD56 等免疫组化指标鉴别。
肝样腺癌 / 产生α-AFP 的腺癌
大多数病例类似于肝细胞癌，可见胆汁或胞质内嗜酸性小球；局灶区域可见典型胃癌形态。少数病例呈高分化乳头状、管状腺癌，细胞质透亮，易误诊为普通型胃癌，并且当胃和肝脏同时出现肿瘤时，鉴别诊断比较困难。需应用免疫标志物如 Hep Par-1、AFP、CK19 和 CDX-2 等进行鉴别，上述 4 种标志物在胃肝样腺癌中常呈不同程度阳性表达，而肝细胞癌常不表达 CK19 和 CD-2。
遗传性弥漫性胃癌 (hereditary diffuse gastric cancer，HDGC): 对于能够满足国际胃癌联合会提出的临床诊断标准的 HDGC，需进行 E-cadherin 的免疫组化检测，甚至是 CDH1 基因突变检测，以便筛选或确诊。
具有绒毛膜癌形态学特征的胃癌可标记 β-HCG 和 hPL 等进行确诊。
肉瘤样癌可应用相应分化标志物进行鉴别。
某些重要病理学特征对胃癌的临床治疗和患者预后具有重要影响。当怀疑标本断端和吻合圈有低黏附性癌细胞累及或淋巴结内微转移时，建议标记 CKpan 帮助确诊，但同时需注意排除浆膜面间皮细胞增生；若怀疑癌细胞位于脉管内时，可加做 CD31、D2-40 加以验证，需注意与人工假象 (由于取材等原因将癌组织挤压入脉管内) 鉴别。
若怀疑癌组织犯神经时，可标记 NF 或 S-100 等加以验证。
胃转移性肿瘤少见，但确诊也必须结合临床病史和癌组织的免疫表型特征加以区分。
腺鳞癌
胃癌的一种少见亚型。此肿瘤由腺癌和鳞状细胞癌混合构成；在数量上均不占优势，两者间存在移行。一个肿瘤中的两种成分如果存在明确的边界可能是碰撞瘤。肿瘤中存在不连续的、呈良性外观的鳞状上皮化生应被称为腺癌伴有鳞状上皮分化（为腺棘皮癌）。
每种成分要求比例 >25%，该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和较差的预后有关。
建议免疫标志物：CK5/6（或加做 34βE12、P63、P40），CK8/18 和 CK7 等。
HER2
人表皮生长因子受体-2（HER2）在20世纪80年代被三个研究小组独立发现的，是迄今为止被研究的比较透彻的乳腺癌基因之一。HER2基因是临床治疗监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2与乳腺癌患者的肿瘤负荷、组织学HER2、淋巴结状况均有一定关联，并可能是一个独立的预后因素，可能对化疗或内分泌治疗疗效产生一定影响。
HER2 蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于 EGFR 家族。HER2 是靶向治疗的预测因素，即阳性胃癌患者可应用曲妥珠单抗治疗。胃镜活检标本和手术标本均适用于 HER2 检测；对于无法取得活检组织的患者，可采用液体活检 HER2 扩增情况（血液中 ctDNA 靶向测序的 HER2 基因体细胞拷贝数结果与荧光原位杂交数据高度一致）。
NTRK 基因融合
TRK（tropomyosin-related kinase，原肌球蛋白相关激酶）蛋白是一类神经生长因子受体，属于酪氨酸激酶，TRK家族共包含3个高度同源的蛋白——TRKA、TRKB、TRKC，这三个蛋白分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。TRK与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。
NTRK 融合阳性的肿瘤患者可使用 TRK 抑制剂（如 larotrectinib 或 entrectinib）治疗，且具有很高的应答率（>75%）。NTRK 基因融合涉及 NTRK1、NTRK2 或 NTRK3，是多种类型肿瘤的致癌驱动因子。这些融合可以使用多种方法进行检测，包括肿瘤 DNA 与 RNA 测序，以及血浆游离 DNA。
Ki-67
Ki-67是目前最常用的细胞增殖活性标记物之一，Ki-67阳性率越高，肿瘤增殖越快，预后较差。Ki-67阳性率越高，化疗药物敏感性越高；
近年来，一些潜在的富集胃癌干细胞的标志物 如 CD133、CD44 和 Lgr5 等与胃癌的生物学行为和患者预后之间的关系越来越受到人们关注。胃癌中 CD133 阳性表达模式分为腔缘阳性和细胞质阳性。胃癌细胞如果出现细胞质 CD133 阳性，那么这些细胞就具有很高的恶性生物学行为，且与肿瘤进展、化疗耐药、复发以及较差预后均有关系。因此，胃癌细胞的细胞质呈 CD133 阳性可能有助于患者预后预测。CDH1 基因是一种肿瘤抑制基因，其编码的 E-cadherin 跨膜糖蛋白与细胞之间黏附和上皮分化有关。该基因突变与 HDGC 和散发性胃癌的发生和进展有关。中国胃癌人群中 E-cadherin 异常表达比例约为 46% ，E-cadherin 表达是胃癌患者的独立预后因素，原发癌阳性/转移癌阴性者比二位点均阳性者预后更差。E-cadherin 阴性/β-catenin 核阳性常与胃癌组织分化差、黏附性丢失、浸润能力强、肿瘤进展、预后差等相关。因此，可选择 CD133、E-cadherin 来预测胃癌患者预后。
综上所述，免疫组化是明确肿瘤良恶性程度如何，以及判断肿瘤是原发还是转移等等问题的有效手段。但是不同癌种，不同分型免疫组化生物标志物不同且数目较多。随着医疗科技的飞速发展，多重免疫组化（mIHC）可以实现在一张切片原位同时检测7-9个靶标，不仅可以实现多因子共定位，获取更多的生物信息，还可以利用软件对组织中的细胞进行精准的结果分析，且样本需求量较少。作为肿瘤病理领域的领军企业，阔然生物一直致力于推广和应用多重荧光免疫组化技术，为临床病理科提供创新且全面的下一代病理（NGP）解决方案，助力病理行业发展进入新时代。
[1]薛卫成, 樊祥山, 孟刚.胃癌相关标志物免疫组化指标选择专家共识(2014). 临床与实验病理学杂志, 2014,30(9):951-953.
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