脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，我国脑胶质瘤年发病率为 5-8/10 万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。长期以来，脑胶质瘤尤其是高级别胶质瘤的治疗需求一直未能得到充分满足，生存预后预后并不理想。近年来，脑胶质瘤在靶向治疗方面取得突破性研究进展，Tovorafenib（靶点：BRAF）、伯瑞替尼（靶点：PTPRZ1-MET融合）、Vorasidenib（靶点：IDH1/2）先后获批应用于脑胶质瘤治疗，为脑胶质瘤患者带来了靶向治疗的新希望！本文结合最新版NCCN中枢神经系统肿瘤指南（2024.V3）及脑胶质瘤最新靶向治疗研究进展，对脑胶质瘤靶向治疗药物进行全面汇总。
01
靶点1：IDH1/2
靶向药物--Vorasidenib：FDA批准首个针对IDH1/2突变低级别胶质瘤靶向药物
2024年8月6日，FDA根据关键的III期INDIGO试验数据，批准了Vorasidenib用于治疗12岁及以上术后携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者。
IDH1/2突变是胶质瘤发生的早期事件，主要在2-3级胶质瘤中检测到。INDIGO是一项随机、多中心、双盲、III期临床试验，共纳入331名术后携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者，评估Vorasidenib疗效。中位随访时间14.2个月，Vorasidenib组和安慰剂组的中位PFS分别为27.7个月和11.1个月，Vorasidenib组的中位PFS是安慰剂组的两倍多；Vorasidenib组的下一次干预时间也明显长于安慰剂组（未达到 vs. 17.8个月）。该研究表明，Vorasidenib显著延长了患者的PFS，延迟了放化疗的启动，保障了患者的生活质量。
02
靶点2：BRAF
靶向药物1--Tovorafenib：FDA加速批准Tovorafenib上市用于治疗复发或难治性 BRAF变异的儿童低级别胶质瘤
2024年4月23日，FDA加速批准Tovorafenib用于治疗6个月及以上携带BRAF融合、重排或BRAF V600突变的复发或难治性儿童低级别胶质瘤患者。
儿童低级别胶质瘤（pLGG）是儿童中最常见的脑肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的30-50%。在pLGG患者中，BRAF V600突变或融合是这类患者最常见的癌症驱动因素。目前的BRAF抑制剂只对携带BRAF V600突变的肿瘤有活性，不能用于携带BRAF融合的患者。Tovorafenib是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。此次FDA批准Tovorafenib主要是基于FIREFLY-1临床2期试验的数据，结果显示，在采用RANO高级别胶质瘤评估标准（RANO-HGG）评估时，客观缓解率（ORR）为67%；采用RAPNO-LGG标准评估时，ORR为51%；依据RANO-LGG标准评估时，ORR为53%。3种评估标准的中位缓解持续时间（DOR）分别为：RANO-HGG组16.6个月、RAPNO-LGG组13.8个月、RANO-LGG组14.4个月。
靶向药物2--达拉非尼+曲美替尼：FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤患者
2023年3月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤患者。该获批基于CDRB436G2201研究（一项多中心、开放标签、Ⅱ期临床试验），患者以2∶1的比例随机接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）或卡铂联合长春新碱（C+V）治疗。D+T 的给药剂量取决于患者的年龄和体重，治疗持续至患者无法获益或不良反应不可耐受。低级别胶质瘤队列共纳入110例患者，其中D+T组为73例，C+V组为37例，结果显示，D+T 组的客观缓解率为 46.6%，C+V 组的客观缓解率为10.8%，D+T组的客观缓解率存在显著获益（P＜0.001）。D+T组和C+V组的中位PFS分别为20.1和7.4 个月。
03
靶点3：MET融合
靶向药物--伯瑞替尼：伯瑞替尼Ⅱ/Ⅲ期FUGEN最新研究成果
中国原研药伯瑞替尼于2024年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因（简称ZM融合）的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。
2024年ASCO，首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士团队在ASCO作精彩口头报告，向全球汇报了伯瑞替尼Ⅱ/Ⅲ期FUGEN研究结果。研究共纳入84例患者，结果显示相较于替莫唑胺剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案，伯瑞替尼单药方案mOS为 6.31个月，对照组为3.38个月，降低48%的死亡风险，且常见不良反应多为1-2级。亚组结果显示，尤其是基线病灶最大直径≤3cm的患者，使用伯瑞替尼mOS可达32.5个月，与对照组相比，生存期延长了8倍左右。该研究结果伯瑞替尼显示了令人鼓舞的疗效和安全性。
美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）根据最新的临床证据，更新发布的《NCCN 临床诊治指南》已成为国际认可、全球临床医师遵循的诊治指南。最新版NCCN中枢神经系统肿瘤指南（2024.V3）中[1]，脑胶质瘤推荐的靶点包括BRAF（融合或V600E突变）、NF1突变、IDH1/2突变、NTRK融合，针对靶点的靶向药物使更多脑胶质瘤患者得到更精准的个体化治疗！
推荐靶点1：BRAF
针对BRAF基因变异，NCCN指南推荐的靶向药物有：达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼+考比替尼、司美替尼，获批的药物有Tovorafenib、达拉非尼+曲美替尼。
BRAF抑制剂在胶质瘤的临床应用包括：
（1）BRAF V600E突变的复发或进展性胶质瘤二线及以上推荐方案：①推荐方案一：达拉非尼联合曲美替尼。②推荐方案二：维莫非尼联合考比替尼。
（2）BRAF V600E突变的复发或进展性胶质瘤辅助治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼
（3）1岁及以上需要全身治疗的 BRAF V600E突变的低级别胶质瘤治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼。
推荐靶点2：NF1
针对NF1基因突变，NCCN指南推荐药物有司美替尼。
神经纤维瘤病1型（NF1）是相对较为常见的遗传病，由NF1基因胚系突变导致。NF1型患者易发生中枢和周围神经系统的良、恶性肿瘤、以及其它部位的恶性病变。约有 15%-20%的NF1 患者存在低分化胶质瘤，近80%出现在视觉通路，15%出现在脑干，罕见于小脑、皮质和皮质下区域。视觉通路的胶质瘤常见于低于7岁的NF1患儿。这些肿瘤以 WHO I级胶质瘤（毛细胞星形细胞瘤）为主。
司美替尼：治疗NF1突变儿童低级别胶质瘤[2]
小儿脑肿瘤联盟（PBTC）对美国11家医院的小儿低级别胶质瘤患者开展了司美替尼在难治/进展的携带有BRAF或NF1突变的低级别儿童胶质瘤中的多中心二期临床试验。该研究根据组织学，肿瘤部位，NF1状态和BRAF突变状态，将患者分为6组。第3组包括患有任何神经纤维瘤病1型（NF1）相关的儿童低级别胶质瘤（WHO I级和II级）的患者。在第3组中，25名患者中的10名（40％）实现了持续的部分反应；对于没有进展事件的17名患者中位随访时间为48.60个月。最常见的3级或更严重的不良事件是肌酸磷酸激酶（10％）和斑丘疹（10％）升高。没有出现治疗死亡患者。
推荐靶点3：NTRK融合
针对NTRK融合的成人复发或进展性胶质母细胞瘤以及儿童HGG患者，NCCN指南推荐首选拉罗替尼和恩曲替尼；针对成人患者，新版NCCN指南新增推荐了瑞普替尼。目前，拉罗替尼、恩曲替尼、瑞普替尼已在成人和儿童多个癌种中显示出良好抗肿瘤活性，已获批准用于治疗NTRK融合的实体瘤患者。
拉罗替尼：治疗TRK融合阳性原发性CNS肿瘤的长期疗效数据[3]
拉罗替尼是一种原创、高选择性、具有CNS活性的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已获得FDA批准，用于治疗TRK融合肿瘤的成人和儿童患者。该研究纳入拉罗替尼治疗TRK融合原发性CNS肿瘤患者的2项临床试验（NCT：02637687；02576431），并更新了扩展数据集中的数据。38例TRK融合原发性CNS肿瘤患者，其中HGG（n=23）、LGG（n=9）和其他（n=6）；中位年龄为10.8岁（范围1.3–79.0），16例（42%）患者既往接受过≥2种全身治疗。研究结果显示，所有CNS患者，ORR为30%；28例儿童患者，ORR为39%，儿童HGG和LGG患者，ORR分别为43%和38%；既往接受过0、1、2和≥3种治疗的患者ORR分别为33%、20%、38%和38%；所有患者24周DCR为73%。儿童患者，中位PFS为21.9个月，中位OS未达到；成人患者，中位PFS为5.5个月，中位OS为19.6个月；HGG患者，中位PFS为10.1个月，中位OS为22.6个月；LGG患者，中位PFS和中位OS均未达到。治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级。该研究表明，拉罗替尼在治疗伴TRK融合的原发性CNS肿瘤患者中显示出较好的治疗效果并具有良好的安全性。
推荐靶点4：IDH1/2突变
针对IDH1或IDH2突变，NCCN指南推荐的靶向药物有：Vorasidenib；针对IDH1突变，NCCN指南推荐的靶向药物有：艾伏尼布，获批的药物有Vorasidenib。
艾伏尼布：治疗IDH1突变晚期胶质瘤[4]
IDH1突变发生在大多数LGG中（> 70%）， 艾伏尼布（Ivosidenib）是一种突变 IDH1抑制剂。该多中心、开放标签、I 期、剂量递增和扩展研究，66例IDH1突变晚期神经胶质瘤患者中，艾伏尼布的耐受性良好，没有报告剂量限制性毒性。在非增强性神经胶质瘤患者 (n = 35) 中，客观缓解率为2.9%，其中1例部分缓解。35名非增强性神经胶质瘤患者中有30名 (85.7%) 病情稳定，而31名增强性神经胶质瘤患者中有 14 名 (45.2%) 病情稳定。非增强型和增强型神经胶质瘤队列的中位无进展生存期分别为 13.6个月和1.4个月。
此外，有多款临床在研的IDH抑制剂，如DS-1001（AB-218），初步研究已表明其在胶质瘤中具有较好的临床应用前景。
DS-1001：在复发或进展性IDH1突变胶质瘤中的首次临床研究[5]
DS-1001 是一种口服脑渗透型IDH1突变选择性抑制剂。该I期临床研究共入组47例患者接受治疗，47例患者均可进行疗效评估。在35个增强组肿瘤患者中，ORR为17.1%，其中2例完全缓解，4例部分缓解。在12个非增强组肿瘤中，ORR达到33.3%，其中1例部分缓解，3例轻微缓解。2例完全缓解的增强型肿瘤患者：1例为星形细胞瘤（IDH突变；WHO 4级），经历了约174周的完全缓解；另一位IDH1突变型间变性少突胶质瘤患者在约95周中处于完全缓解，目前2例仍在治疗中。同时评估了药物透过血脑屏障以及D-2-HG表达情况，结果表明在所有样本中均检测到高浓度DS-1001药物，表明脑部渗透效率很高。与第一次样本相比，治疗中的 D-2-HG 水平极低，表明DS-1001治疗后使患者的D-2-HG含量降低。该研究表明，DS-1001对复发/进展性 IDH1 突变胶质瘤患者具有一定的治疗效果，DS-1001 药物具有较好的耐受性和良好的入脑效果，是该类患者潜在有效的治疗方法，值得进一步研究。
推荐靶点5：ALK融合
针对ALK融合，儿童中枢神经系统肿瘤NCCN指南推荐的靶向药物有：洛拉替尼、阿来替尼
洛拉替尼：治疗ALK融合伴肺转移的婴儿型半球胶质瘤案例[6]
婴儿型半球胶质瘤是一种发生于大脑半球的儿童高级别胶质瘤，常具有ALK、ROS1、NTRK1/2/3和MET受体酪氨酸激酶重排，更适合接受靶向治疗，从而改善生存期。该例3岁的男性患儿，经病理会诊，诊断为婴儿型半球胶质瘤。肿瘤组织样本的NGS结果显示携带QKI-ALK融合，MRI显示颅内多发病灶伴脑室内播散，提示肿瘤快速进展。2021年2月20日患者接受放化疗，7周后，MRI提示颅内病灶部分缓解。7月19日，接受ALK抑制剂阿来替尼治疗，获得部分缓解。9月CT发现右肺门肿物，阿来替尼增加剂量继续治疗。10月8日颅脑及脊髓MRI示颅内及脊柱病灶缩小，肺部病灶增大，伴明显胸腔积液。对胸腔积液样本进行NGS检测，结果显示携带QKI-ALK融合，行洛拉替尼治疗。2021年11月9日CT示肺部病灶稍微缩小，胸腔积液明显减少，因此增加洛拉替尼剂量治疗，15周后，脑部和肺部病灶达到了完全缓解。目前，疾病得到控制，患者继续接受洛拉替尼治疗。该研究报道了1例携带QKI-ALK融合的婴儿型半球胶质瘤伴肺转移的患者，经洛拉替尼治疗后，获得完全缓解，提示洛拉替尼可作为该类患者常规化疗和放疗的有效补充治疗。
此外，还有阿来替尼在ALK融合婴儿高级别胶质瘤中的临床研究报道。
靶点1：H3K27M
代表性靶向药物--ONC201（Dordaviprone）[7]
多数发生在中线的高级别胶质瘤与H3 K27M突变相关，这种突变发生在H3.1或H3.3组蛋白上，或通过EZHIP基因。目前，美国有21项临床试验正在研究DMG的治疗。其中有两项试验特别值得注意[8]：1）GD2是CAR-T细胞疗法的一个有前景的靶点，多项临床试验正在研究针对GD2和B7-H3的CAR-T疗法，早期研究结果显示积极的治疗效果。2）ONC201是一种新型研究药物，临床试验显示ONC201对H3K27M突变型胶质瘤具有肿瘤缩小和改善患者预后的积极效果。该研究纳入了50例复发性H3 K27M突变DMG患者，其中儿童4例，成人46例，接受口服 ONC201（Dordaviprone）单药治疗。依据RANO-HGG标准评估的ORR为20.0%，中位TTR为8.3个月，中位DOR为11.2个月。RANO-HGG/LGG 组合标准评估的ORR为30.0%，34例可评估患者中6例出现PS改善。20.0%的患者发生了3级治疗相关的不良事件 (TR-TEAE)，最常见的是疲劳（n = 5；10%）；没有发生4级TR-TEAE、死亡或停药。该研究表明ONC201 单药疗法对复发性 H3 K27M 突变DMG具有良好的耐受性，并表现出持久且具有临床意义的疗效。ONC201有望成为第一个获得FDA批准用于治疗H3 K27M改变型胶质瘤的药物。
靶点2：FGFR变异
靶向药物--英菲格拉替尼（Infigratinib）：单药治疗复发性FGFR变异胶质瘤疗效[9]
FGFR基因变异（扩增、突变或融合）见于约8%的胶质瘤中，其中多数为FGFR1和FGFR3变异。该II期研究共纳入26例FGFR变异（扩增、突变和/或融合）复发性胶质瘤患者。研究结果显示，6个月的PFS率为16.0% ，中位PFS为1.7个月，中位OS为6.7个月。6个月和12个月的OS率分别为53.8%和29.6%。其中4例患者治疗后病情得到持续控制，持续时间大于1年：1例患者PR（FGFR1 K656E突变），PFS为21.9个月；3例患者SD（FGFR1 K656E突变，PFS为13.2个月；FGFR3-TACC3融合，PFS为30.2个月；FGFR3 K650E突变，PFS为12.9个月）。该研究结果表明，FGFR扩增不能在临床前预测治疗获益，但FGFR点突变和/或FGFR3融合复发性胶质瘤患者具有一定的治疗效果，值得进一步研究。
此外，还有佩米替尼以及安罗替尼联合替莫唑胺等药物在FGFR变异胶质瘤中的临床研究报道。
靶点3：EGFR
靶向药物--阿美替尼：后线靶向治疗复发性GBM EGFR L858R突变获益报道[10]
胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的恶性脑肿瘤，预后差，几乎所有的GBM最终都会进展或复发，目前尚无标准的治疗方法。约一半的GBM患者存在EGFR基因变异，主要包括EGFR扩增、点突变和缺失，以及EGFR 2-7号外显子缺失导致的截短突变体EGFR VIII。
1例47岁女性GBM患者，术后接受放疗联合TMZ和TMZ辅助治疗；肿瘤复发后，患者接受TMZ联合贝伐珠单抗治疗；肿瘤再次复发后，患者接受TMZ联合安罗替尼治疗，21个月后疾病再次进展；疾病再次进展后取患者脑脊液上清液对ctDNA进行NGS检测，结果显示检出EGFR p.L858R（AF=1.09%）等基因突变，根据基因检测结果，患者接受阿美替尼、TMZ联合安罗替尼作为四线治疗，疗效显示达到疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）维持12个月，在使用阿美替尼治疗期间没有发生严重的不良反应。该研究首次报道EGFR p.L858R 可作为阿美替尼治疗复发性胶质母细胞瘤的新标志物，表明基因检测对指导临床精准诊疗的重要性，为指导临床用药提供了可靠参考。
阔然基因脑胶质瘤产品全面专业：
1）涵盖NCCN等指南共识推荐及潜在靶向治疗相关基因，并且及时跟进NCCN指南定期更新升级产品，辅助患者精准分型，评估预后，提高患者获益水平；2）产品细分全面，按患者年龄群体、检测目的等推出相应检测套餐，充分匹配患者多样化检测需求；3）搭配RNA层面融合基因检测套餐，DNA+RNA联合共检测，最大化提高融合变异检出率，也进一步提升患者融合基因靶向用药获益可能；4）报告周期快，报告专人解读，售后无忧。
此外，脑胶质瘤分子检测方面，2024年11月21日，阔然生物自主研发的人IDH1基因突变检测试剂盒(荧光PCR法）正式获批国家药品监督管理局（NMPA）三类医疗器械注册证，注册证编号：国械注准20243402358。
[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Central Nervous System Cancers (Version 3.2024)
[2]Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, et al. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):1011-1022.
[3]2022 SNO CTNI-62
[4]Mellinghoff IK, Ellingson BM, Touat M, et al. Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1-Mutated Advanced Glioma. J Clin Oncol. 2020;38(29):3398-3406.
[5]Natsume A, Arakawa Y, Narita Y, et al. The first-in-human phase I study of a brain-penetrant mutant IDH1 inhibitor DS-1001 in patients with recurrent or progressive IDH1-mutant gliomas. Neuro Oncol. 2023;25(2):326-336.
[6]Lai M, Li S, Li H, et al. Lorlatinib for ALK-fused, infant-type hemispheric glioma with lung metastasis: a case report. Ann Clin Transl Neurol. 2023;10(5):836-841.
[7]Arrillaga-Romany I, Gardner SL, Odia Y, et al. ONC201 (Dordaviprone) in Recurrent H3 K27M-Mutant Diffuse Midline Glioma. J Clin Oncol. 2024;42(13):1542-1552.
[8]Weisbrod LJ, Thiraviyam A, Vengoji R, et al. Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG): A review of current and emerging treatment strategies. Cancer Lett. 2024;590:216876.
[9]Lassman AB, Sepúlveda-Sánchez JM, Cloughesy TF, et al. Infigratinib in Patients with Recurrent Gliomas and FGFR Alterations: A Multicenter Phase II Study. Clin Cancer Res. 2022;28(11):2270-2277.
[10]Hou Z, Wu H, Luo N, et al. Almonertinib Combined with Anlotinib and Temozolomide in a Patient with Recurrent Glioblastoma with EGFR L858R Mutation. Oncologist. 2023;28(5):449-452.
END
扫码获取更多精彩
