急性髓性白血病（AML）是一种遗传多样性的肿瘤，可以为de novo或继发自髓系肿瘤，后者通常称为“继发性AML”。细胞遗传学异常较常见，但也有约50%缺乏细胞遗传学异常，称为“正常核型”AML。
欧洲白血病网（ELN）分类系统广泛用于评估成人AML诊断时的预后，该系统在2017年和2022年进行了重大更新，包含了与强化治疗患者预后相关的细胞遗传学畸变和基因突变。2017 ELN遗传风险分层指南中确认的骨髓增生异常相关基因突变（myelodysplasia-related gene mutations，MDRM）为RUNX1和ASXL1，2022 ELN风险分类则包括附加MDRM （BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG、U2AF1、ZRSR2）作为不良风险（无并发低危遗传学异常的情况下）。2022 ELN建议将伴有MDRM和低危遗传学病变（例如NPM1突变）的AML作为低危，而单纯MDRM为高危。
很少有研究评估AML中更新的2022 ELN遗传学风险分类，且既往报道的队列主要由遗传多样性AML患者组成，包括de novo AML、继发性AML和细胞遗传学畸变AML；具体到核型正常的de novo AML （NK-dn-AML）患者中，这些分类更新的数据很少。鉴于NK-dn-AML的发生率较高，而其遗传学风险很大程度上取决于无细胞遗传学畸变时的体细胞突变情况，学者使用2017ELN和2022ELN遗传学风险指南，评估了大样本NK-dn-AML成年患者的疾病特征和患者结局，近日发表于《American Journal of Hematology》。
研究共纳入226例NK-dn-AML患者， 中位年龄为63岁（范围19-88岁）。大多数患者接受强化诱导化疗（83%），56%接受了异基因造血干细胞移植。
大规模并行测序(Massively Parallel Sequencing)在100%的患者中检测到髓系相关致病变异。根据2017ELN标准，47%为低危、28%为中危、25%为高危。在低危类别中，NPM1是最常见的突变基因（91%，N=98），而FLT3-ITD （25%，N=16）和RUNX1突变（71%，N=40）分别在中危组和高危组中最常见。按照2022ELN标准，44%为低危、25%为中危、31%为高危。在低危类别中，NPM1仍是最常见的突变基因（89%，N=89），FLT3-ITD （41%，N=23）和RUNX1 （57%，N=40）突变分别在中危组和高危组中最常见。
从2017 ELN到2022 ELN重新分类的患者中，大多数的分级显示升高。9例（4%）患者从低危升级为中危，14例（6%）患者从中危升级为高危；只有两例患者（<1%）由于CEBPA的单等位基因碱性亮氨酸拉链（bZIP）结构域突变而从中危降至低危，这些突变在2017 ELN中未被认为是低危。从低危升级到中危的患者主要是由于NPM1和FLT3-ITD（低等位基因比例）共突变，其在2022 ELN中为中危；从2017 ELN中危组升级到2022 ELN高危组主要是由于新纳入的MDRM。除了SRSF2致病变异外，其他剪接体突变（如SF3B1、U2AF1、ZRSR2）不常见。
进一步评估了MDRM伴NPM1突变的影响。7%（N=15）的病例携带共突变，占NPM1突变病例的14%，占MDRM病例的17%；与NPM1突变同时发生的最常见MDRM为SRSF2 （47%，N=7）和STAG2 （20%，N=3）。在两种ELN分类中，这些患者大部分保留在低危类别中，仅有3例因并发FLT3-ITD（低等位基因比）从2017 ELN低危升级为2022 ELN中危。
接受诱导治疗的患者纳入生存分析 ，并评估2017 和2022 ELN遗传学风险类别。在两种ELN系统中，低危组与高危组相比OS均有显著差异(2017 ENL：44.5个月vs 20.3个月；P=0.0029, 2022 ELN：55.2个月vs 21.7个月；P=0.0058)。与2017 ELN低危组和中危组相比OS无显著差异(中位OS: 44.5个月vs 36.38个月；p=0.3346)，包括中危组和高危组之间也无差异(中位OS: 36.38个月vs 20.3个月；P=0.0819)。2022 ELN低危和中危组的OS无显著差异(中位OS：55.2个月vs 31.4个月；p=0.0501)，中危组和高危组的OS也无显著差异(中位OS：31.4个月vs 21.7个月；P=0.5502)。
基于2017/2022 ELN遗传学风险类别、以及是否存在MDRM或是否存在多个MDRM，无复发生存期(RFS)均无显著差异；MDRM患者和非MDRM患者的RFS无显著差异(中位数：16个月vs 56.8个月；P=0.055)。
诱导治疗的NPM1突变伴MDRM患者与无MDRM的NPM1突变患者相比，OS无显著差异(中位OS，31.6个月vs 44.5个月；P=0.4747)。2022 ELN低危类别主要由NPM1突变AML（89%）组成，同样显示MDRM患者和非MDRM患者的OS无显著差异(中位OS，42.4 vs 55.2个月；P=0.7830)。NPM1突变伴MDRM的患者与无MDRM的NPM1突变患者的RFS也无显著差异(中位数，16.3 vs 32.3个月；P=0.434)。
该研究表明，对于伴MDRM的NK-dn-AML患者，2022 ELN可区分低危和高危患者，但未明确区分中危与低危/高危，尽管2022 ELN高危患者中包括更多的2017 ELN中危病例；由此可见，核型风险在区分高危与中危方面的影响可能高于MDRM。此外，该研究也支持NPM1突变伴MDRM的AML分为低危，因为低危的NPM1突变AML在OS和RFS方面无差异。
参考文献
Shanker S,et al.Impact of myelodysplasia-related mutations on 2022 European Leukemia Net genetic risk classification in de novo acute myeloid leukemia with normal karyotype.Am J Hematol . 2024 Oct 30. doi: 10.1002/ajh.27518.
