DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨联合PD-1单抗（DP）治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）有效，但部分患者在DP治疗后出现原发性耐药性或复发/进展。因此中国人民解放军总医院第一医学中心韩为东教授牵头开展2期研究(NCT04233294)，评估了由组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺、地西他滨和PD-1单抗卡瑞利珠单抗（CDP）三药方案在既往接受过DP治疗的患者中的有效性和安全性。近期发表于《Blood》。
1、对于在DP后复发或进展的患者，CDP联合治疗是耐受且高效。
2、CDP治疗可缓解免疫抑制，增加免疫原性，增强对异质性HRS细胞群的杀伤。
研究纳入52例既往接受过DP治疗的≥12岁复发难治（既往≥2线治疗）cHL患者，中位29岁，既往中位治疗3线；12例接受过自体移植，40例因合并症、不耐受、二线化疗不敏感等原因不适合移植。
CDP中位治疗20周期，显示耐受性良好，客观缓解率为94%，50%的患者达到完全缓解（CR）。无论性别、年龄、疾病分期和靶病灶，均获益于CDP治疗。值得注意的是，所有对既往DP治疗反应不佳（疾病稳定/进展）的患者在接受CDP治疗后均获得缓解，尽管CR率低于对既往DP治疗有反应的患者(25% vs 58%；P=0.048)。中位至缓解时间为1.4个月，至CR时间为2.8个月；CR和部分缓解（PR）的中位缓解持续时间（DOR）分别为33.2和20.9个月。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为29.4个月；CR和PR患者的PFS长于未缓解患者（34.6个月 vs 23.3个月 vs 5.8个月）。基于性别、年龄（≥29岁vs <29岁）、肿瘤分期（III/IV期vs II期）、靶病灶（仅淋巴结受累vs结外受累）、既往治疗线（≥5 vs <5线）或ASCT后患者与不适合移植条件的患者之间，CDP治疗后PFS无显著差异；尽管既往DP应答者倾向于比既往DP无应答者获得更长PFS但未达到统计学差异(P=0.070)。总体而言，CDP治疗获得的PFS比先前的DP治疗更长。26例患者初始接受PD-1/PD-L1单药治疗，随后在疾病进展后接受DP治疗；在这些患者中比较了不同免疫治疗方案的PFS，显示CDP三联疗法具有潜在的治疗优势。
CDP治疗最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为白细胞减少症（73.1%）、腹泻（36.5%）和恶心（34.6%）。3级TRAE包括白细胞减少症（25.0%）、血小板减少症（1.9%）、转氨酶升高（1.9%）和肺部感染（1.9%），1例（1.9%）出现4级白细胞减少症。无患者因TRAE而停止治疗。
通过对治疗前和治疗后的cHL肿瘤活检样本进行单细胞RNA测序，观察到罕见的恶性Hodgkin Reed/Sternberg（HRS）样细胞的异质性。经典的CD30+ HRS样细胞与丰富的免疫抑制性IL21+CD4+ T辅助细胞相互作用，形成一个支持其生存的正反馈循环，而CD30- HRS样细胞群对PD-1免疫治疗表现出潜在的耐药。CDP治疗通过抑制STAT1/3信号通路，促进多种肿瘤反应性CD8+ T细胞的活化，抑制IL21+CD4+ T细胞的增殖，从而减轻其免疫抑制作用。
该研究提供了对cHL微环境有助于对PD-1耐药的见解，并强调了双表观合免疫治疗在克服免疫治疗耐药方面的疗效。
参考文献
Nie J,Wang C,Zheng L,et al.Epigenetic agents plus anti-PD-1 reprogram the tumor microenvironment and restore antitumor efficacy in Hodgkin lymphoma .Blood . 2024 Oct 31;144(18):1936-1950. doi: 10.1182/blood.2024024487.
