接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者表现出多重免疫缺陷，可能增加感染易感性，其中侵袭性真菌感染（IFI）是血液学疾病中危及生命的事件。然而关于抗真菌预防的最佳作用和持续时间仍存在争议。因此学者对纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）接受CD19 CAR-T细胞治疗的R/R B细胞淋巴瘤患者开展回顾性分析，旨在全面概述IFI预防策略的演变，并评估接受CAR-T细胞治疗的复发或难治性（R/R）淋巴瘤患者队列中的IFI发病率。结果近日预发表于《Transplantation and Cellular Therapy》。
该研究纳入2016年4月至2023年3月期间接受商业化CD19 CAR-T细胞治疗的所有R/R B细胞淋巴瘤患者，2018年底MSKCC针对CAR-T细胞治疗提供了抗真菌预防建议，并于2020年标准化为指南。自2020年以后，抗真菌预防（首选抗霉菌唑类）仅限于长期中性粒细胞减少（≥3周）的高危患者、系统性类固醇治疗≥3天的患者或既往IFI患者；基于药物与唑类药物的相互作用，根据具体情况使用米卡芬净。对于肺孢子菌肺炎预防，使用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑（如果对磺胺类过敏或不耐受，可使用pentamidine等替代），并在CAR-T细胞输注后持续至少6个月；如果患者持续淋巴细胞减少，抗肺孢子菌预防持续时间可延长至6个月以上。
该研究基于此进行分组，A组（2016年4月至2020年8月）由主要接受氟康唑治疗的患者组成，无论其个人IFI风险状况如何；B组（2020年9月至2023年3月）仅建议高危患者使用抗真菌预防。
共纳入330例患者，66%为弥漫性大B细胞淋巴瘤，既往中位治疗3线；A组142例、B组188例患者；B组桥接治疗的比例高于A组（80% vs 70%，P=0.049）。中位随访8个月。A组和B组IV级中心粒细胞减少症的中位持续时间分别为8天和6天（P=0.018）。输注时和第30天，两组间ANC< 1000/μL和<500/μL的发生率无差异；输注后第10天，A组患者ANC< 1000/μL的比例高于B组（70% vs 57%, p=0.018）。两组间CRS或ICANS均无差异。B组CRS定向治疗多于A组（54% vs 36%，p<0.001）。A组使用托珠单抗治疗CRS的比例低于B组（30% vs 50%，p<0.001）。
A组有119/142（84%）患者使用抗真菌预防，B组有58/188（31%）患者使用抗真菌预防（p<0.001），中位时间分别为19天和15天。氟康唑是最常用的抗真菌预防药物，但两组比例差异较大；此外，A组8例（5.6%）、B组21例（11.2%）使用抗霉菌唑类药物。A组有42例（29%）改用其他抗真菌药物，其中9例（21%）因毒副作用，包括转氨酶升高6例、QTc延长3例。B组有21例（11.2%）患者根据修订后的指南修改了抗真菌药物，主要从氟康唑或米卡芬净改为抗霉菌药物。
两组在输注、第10天和第30天的肝毒性均无差异。CAR-T细胞治疗后的IFI很少见，A组有1例隐球菌性脑膜脑炎（0.7%），B组有1例侵袭性曲霉病（0.5%），两者都发生在使用米卡芬净预防的患者中。
这项接受CAR-T细胞治疗的R/R淋巴瘤患者的大型单中心队列研究发现，与广泛预防策略相比，针对高危患者采用更个性化的抗真菌预防策略不增加IFI负担。在广泛预防的时代（A组）常使用氟康唑和米卡芬，个性化抗真菌预防时代则更多使用抗霉菌唑类。个体化预防以及对CAR-T细胞相关毒性（如CRS）的精心管理与非常低的IFI率相关，可避免不必要的毒性、药物-药物相互作用和高成本。该研究支持在接受CAR-T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者中采用更个性化的抗真菌策略。
参考文献
Giovanna Melica , Alejandro Luna de Abia , Gunjan L. Shah , Sean Devlin , Magdalena Corona , Joshua Fein , Parastoo B. Dahi , Sergio A. Giralt , Richard J. Lin , M. Lia Palomba , Allison Parascondola , Jae Park , Gilles Salles , Amethyst Saldia , Michael Scordo , Roni Shouval , Miguel-Angel Perales , Susan K. Seo , Shift from widespread to tailored antifungal prophylaxis in lymphoma patients treated with CD19 CAR T cell therapy: results from a large retrospective cohort, Transplantation and Cellular Therapy (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtct.2024.10.010
