2024-12-30
2025-01-01
2025-01-04
2025-01-05
病毒能够引起多种人类疾病，从狂犬病到天花，甚至到普通感冒的多种疾病。这些传染性病毒绝大多数通过在被其感染的宿主细胞内增殖、杀死宿主细胞，并且释放能够感染附近其他宿主细胞的子代病毒颗粒。有些病毒可以在组织中快速传播，造成广泛破坏。然而，有些病毒具有独特的复制周期，并不杀死被感染的细胞，而是促使其宿主细胞不受限制地增殖，这类病毒通常称为肿瘤病毒。
肿瘤病毒通常含有相对简单的基因组，只包含少量基因。然而，它们却能控制被其感染的细胞及其复杂的基因组，表明它们具有非常高效的基因来干扰被感染宿主细胞本身复杂的调控网络。尽管并非所有肿瘤都是由病毒感染导致，但病毒癌基因的发现为癌基因的发现和肿瘤病因的研究打开了新的大门。
1909年，Peyton Rous开始对雌鸡胸肌中出现的肉瘤进行研究。起初，Rous将这种肉瘤的碎块植入同一品种的其他鸡体内，成功地接种肿瘤。随后，他将一块肉瘤研磨得到的匀浆液进行过滤，把滤过液注入幼鸡体内后，它们都产生了肿瘤。接着，他发现这些诱导产生的肿瘤匀浆后，也能够感染其他鸡并在注射部位产生肉瘤。从鸡肉瘤中分离得到的病毒被称为 Rous 肉瘤病毒（RSV），它们能够在鸡的组织内进行增殖，且在被感染而产生的肿瘤组织中被发现比最初注射的量多得多。
在Peyton之后，Harry Rubin发现：将含RSV的悬液加入培养有鸡胚胎成纤维细胞的Petri培养皿时，被RSV感染的细胞似乎也能无限期地存活下来。重要的是，被RSV感染的细胞表现出很多与肿瘤细胞相似的性状：它们聚集形成焦点簇，在显微镜下呈现出肿瘤细胞特有的圆形形态，新陈代谢与从肿瘤中分离的细胞相似。RSV被发现后，越来越多的肿瘤病毒被发现，这些病毒颗粒携带的基因组不仅仅是类似RSV病毒的RNA基因组，也有很多是DNA基因组。
20世纪50年代末，Richard Shope在兔皮肤乳头状瘤中发现了Shope病毒，Shope颗粒携带DNA分子，由蛋白质外壳包裹。1953年人们发现多瘤病毒，该病毒因能够在小鼠中诱发多种不同类型的肿瘤而得名。20世纪50年代中晚期，人们发现了SV40病毒时，最初认为它是生产的脊髓灰质炎病毒疫苗中的污染物。后来的病毒学研究发现，SV40病毒颗粒经常隐藏于恒河猴和食蟹猴的肾脏细胞中，这些细胞通常在疫苗制备阶段被用于繁殖脊髓灰质炎病毒。细胞在被SV40病毒感染后，不到一天就会溶解并释放出成千上万个后代病毒颗粒。
Shope乳头状瘤病毒、小鼠多瘤病毒和SV40病毒都属于乳多空病毒，指乳头状瘤、多瘤及 SV40 病毒在其裂解感染中引发空泡。乳多空病毒基因组较小，由双链DNA构成，大多数基因都与病毒复制有关，其中有一些基因专门编码病毒颗粒的衣壳蛋白。由于乳多空病毒只有少数基因用于细胞的转化，这极大地简化了肿瘤研究。
肿瘤病毒通过与宿主细胞染色体整合，病毒DNA成为细胞基因组的一部分，如同细胞自身的基因一样，从母代细胞传递到后代细胞。研究发现，在几乎所有（>99.7%）的宫颈癌中都发现有整合到染色体DNA的人乳头瘤病毒（HPV）基因组片段。引起争论的是，人们几乎从未发现完整的病毒基因组整合于肿瘤细胞基因组中；取而代之的是，在肿瘤细胞染色体DNA中，只发现了含有致癌信息的部分病毒基因组，而那些使病毒能够复制和构建后代病毒颗粒的基因组部分通常缺失或者仅以碎片的形式存在。
此外，人类疱疹病毒6型（HHV-6）和鸡马立克病病毒（MDV）, 可以将其基因组整合至其宿主细胞染色质DNA中的端粒重复序列。这使得这些病毒可以建立长期的潜伏感染：当病毒关闭主动复制时，病毒基因组只能无限期地保持；一段时间后，病毒基因组可以自我切除并主动复制。SV40病毒、HPV病毒这样的DNA病毒将它们的基因组与宿主细胞染色体DNA整合，这个发现解决了一方面的疑问，但由此产生了另一个疑问：诸如RSV这样的RNA病毒，其基因组是单链RNA分子，显然不可能直接与被感染细胞的染色体DNA整合，那么它们是如何将其基因组在细胞系中多代地传递下去的呢？
1970年，Temin和David Baltimore同时发现 RSV 和相关病毒颗粒携带有逆转录酶。在逆转录酶发现后的一年中，人们在RSV感染细胞的染色体DNA中发现前病毒DNA的存在，强有力地证明了Temin提出的观点！很快，人们又发现了一大类具有相似结构、复制周期中信息由RNA分子反流向DNA的病毒，称为“逆转录病毒”，逆转录病毒也依赖于将基因组整合入染色体以保证它们基因组的稳定保留和传递。
然而，RSV 等逆转录病毒与 SV40 病毒等DNA肿瘤病毒在整合机制上有很重要的区别。逆转录病毒pol基因编码合成整合酶，这个整合酶与逆转录酶一同合成，参与染色体整合的调节。而DNA病毒基因组的染色体整合是非常罕见的（<< 1/1000），这使其基因组持续保存在最初感染细胞的后代细胞中。
RSV捕获细胞原癌基因c-src形成自己的v-src，利用这些基因来转化被感染细胞。在v-src和c-src发现的一年内，人们开始争相寻找其他的病毒，这些病毒以相似的遗传途径传递，并可能携带其他的有趣的原癌基因。
世界约1/5癌症的发生与感染相关。乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒，在引发常见肿瘤方面起着重要的作用。即使RNA和DNA肿瘤病毒与个体发生肿瘤无关，我们仍然应正确看待其转化机制的研究。这些研究揭示了在各种人类肿瘤中发挥主要作用的基因，大大加快了我们在基因和分子层面上对肿瘤发病机制的了解，使得肿瘤研究有了飞跃性的发展，使其从描述性的科学发展成为能够用精确和系统的术语进行解释的科学。
