肿瘤免疫12讲 (下)，肿瘤的治疗！
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2024-12-21 00:06
上海
肿瘤的发生是个漫长的过程；肿瘤的治疗，也是一个漫长的过程。时至今日，肿瘤治疗的方案已经非常成熟，从外科、微创手术→放疗→化疗→靶向治疗以及免疫治疗，各种治疗各显神通。但是，每种肿瘤治疗方法都有其优势和局限。比如，早期肿瘤，微创手术绝对是首选。对于已发生转移的肿瘤，有时需要手术+放疗或化疗等联合治疗。对于晚期肿瘤，手术、放疗、化疗，或靶向治疗的效果都不佳。由于多数肿瘤早期没有特别症状，发现时多已是晚期，免疫治疗或许是治疗晚期肿瘤最好的选择吧。链接：Front. Pharmacol. 9:1300外科手术是治疗肿瘤最古老的方式，甚至可追溯到几千年前。在 150 年前，麻醉和无菌术出现前，只有勇敢、绝望或不明智的患者接受手术，因为治愈率低，发病率和死亡率高。然而，在不懈的技术创新和研究推动下，肿瘤手术蓬勃发展。从历史上看，肿瘤外科医生认为手术会提高治愈率。过去 50 年发生了范式转变，人们认识到多模式治疗、技术进步和微创技术可以减少对根治性手术的需求或有害影响。在不影响生存的情况下保持形式、功能和生活质量是新的追求。今天的外科医生，不再是历史上未受过教育的技术人员，而是训练有素的医疗专业人员，并与肿瘤学家、放射学家、科学家、麻醉师和护士一起，使肿瘤手术成为常规、安全和高效的手术。Nat Rev Clin Oncol 12, 115–124 (2015)。在手术治疗肿瘤的历史上，有几件里程碑性质的事件，促进了手术治疗和肿瘤治疗发展。追溯历史，麻醉和无菌技术是外科手术的基础！1846年，威廉·T·G·莫顿在切除颈部肿瘤时使用乙醚麻醉。1867年，约瑟夫·李斯特将路易斯·巴斯德的无菌概念应用到外科手术中，引入了卡波酸杀菌疗法，并描述了防腐原理。1882年，威廉·霍尔斯特德（William Halsted）首次采用激进的外科手术治疗肿瘤，包括根治性乳房切除术来治疗乳腺癌。自1895年威廉·康拉德·伦琴发明 X 光片，放射疗法一直受到技术进步的推动。1897年，埃米尔·赫尔曼·格鲁贝用 X 光片治疗了一名乳腺癌患者。放射疗法在肿瘤体积上塑造最佳等剂量，同时保留正常组织。好处是患者治愈、器官保存和成本效益。许多不同类型肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌和直肠癌）的随机试验以高水平的科学证据证明放射治疗的疗效和耐受性。在过去十年中，这些对患者的生活质量具有重大意义的成就由具有计算机辅助的直线加速器促成。质子和粒子束放射疗法增强了这些发展，通常与手术和药物治疗结合，采用多学科和个性化的抗癌策略。Nat Rev Clin Oncol 10, 52–60 (2013)。1950年前，肿瘤治疗依靠外科手术。1960年以后，随着直线加速器的发明，放疗成为控制局部和区域疾病的重要工具。但与手术一样，放疗也不能根除转移性肿瘤。由于多数患者的有效治疗需要到达身体的每个器官。因此，药物、生物分子和免疫疗法成为当前治疗肿瘤的重点。从第一次氮芥实验到目前开发针对特定肿瘤靶点药物的尝试，来自多个学科的研究人员联合起来寻找更有效的抗癌药物。随着时间推移，最初基于经验观察的抗癌疗法的发展越来越依赖于对人类肿瘤生物学的理解。Nat Rev Cancer 5, 65–72 (2005)。靶向治疗，也称为靶向治疗或个性化医疗，是一种使用药物治疗疾病且副作用较少的肿瘤治疗方法。靶向治疗通过靶向肿瘤细胞中发现的异常分子而不影响健康细胞来发挥作用。自1890年代以来，免疫疗法一直是医学词汇一部分，并进入复兴阶段。自1986年以来，已有 15 种FDA 批准的免疫治疗药物获得批准。目前批准免疫治疗药物针对 10 多种不同的肿瘤类型，还有 600 多项针对乳腺癌、结肠癌、头颈癌和肾癌等肿瘤的临床试验。2010年，一种阻断CTLA-4蛋白的单克隆抗体药物ipilimumab上市，可提高晚期黑色素瘤患者的生存率。2013年，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）疗法，基因修饰患者自身的 T 细胞靶向特定癌症，临床试验显示，两名患有急性淋巴细胞白血病的儿童完全缓解。2014年，免疫检查点抑制剂Pembrolizumab (Keytruda) 和nivolumab (Opdivo)，已经被批准用于治疗黑色素瘤。目前，免疫检查点抑制剂是制药领域的热点。19世纪末，手术治疗和放射治疗相继出现，用于肿瘤的治疗。
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1991年，肿瘤死亡人数自20世纪30年代有记录以来，第一次出现下降。1997年，FDA批准第一个单克隆抗体（mAb）药物利妥昔单抗（rituximab）上市，用于治疗 B 细胞淋巴瘤。1999年，FDA批准第一个用于治疗实体瘤的单克隆抗体药物曲妥珠单抗（trastuzumab，Herceptin）上市，用于过度表达HER2蛋白的晚期乳腺癌患者。2001年，FDA批准第一个靶向小分子药物伊马替尼（格列卫）上市，用于治疗慢性粒细胞白血病。接着，靶向EGFR的药物吉非替尼（Iressa）和厄洛替尼（Tarceva）获得批准，用于非小细胞肺癌（NSCLC）。2001年，FDA首次批准ADC药物吉姆图珠单抗-奥扎米星（Mylotarge）上市，用于CD-33阳性急性髓细胞白血病（AML）治疗。2004年，首次批准贝伐单抗（Avastin）用于结直肠癌患者治疗，其通过阻断血管生成而不是直接靶向肿瘤细胞，现在可用于多种适应症的治疗，包括肺癌、卵巢癌和肾癌。2010年，阻断CTLA-4，激活 T 细胞的单克隆抗体药物ipilimumab（Yervoy）上市，可提高晚期黑色素瘤患者的生存率。2013年，一项临床试验显示，两名患有急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童完全缓解。嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）疗法，通过基因修饰患者自身的T细胞来靶向特定癌症。2014年，两种“免疫检查点抑制剂”，Pembrolizumab（Keytruda）和nivolumab（Opdivo），被批准用于治疗黑色素瘤。其通过阻断PD-1通路，激活机体免疫系统靶向癌细胞。表观遗传因素在肿瘤中的作用被重视，即不涉及DNA序列变化的基因表达的遗传变化，其潜在药物研发靶点包括组蛋白乙酰转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、蛋白质甲基转移酶抑制剂和组蛋白甲基化抑制剂等。2020年2月，WHO的一份报告显示，估计全世界六分之一的死亡是由肿瘤引起的。过去十年，一系列针对不同蛋白和肿瘤适应症的靶向小分子上市，包括可逆和共价抑制剂等。当前还有一些新策略，包括基于mRNA的药物，环肽，PROTAC，双环药物缀合物，寡核苷酸疗法（ASOs）和溶瘤病毒等。
