肝细胞癌（HCC）是全球范围内导致癌症死亡的主要原因之一，其发病原因多样，包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。随着肥胖问题的日益严重，MASH 已成为 HCC 增长最快的原因。作为一种炎症驱动型癌症，HCC 的肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的组成和功能对疾病的发展和治疗效果有着决定性的影响。然而，不同病因如何塑造 HCC 的免疫微环境，以及这些差异如何影响治疗反应，目前尚不完全清楚。
中性粒细胞是外周血中最常见的白细胞类型，它们在多种实体瘤中均有积累，被称为肿瘤相关中性粒细胞（TANs）。TANs 具有“双面性”与异质性，TANs 的作用复杂多变，既有可能促进肿瘤的发展，也有可能抑制肿瘤的生长。以往的研究多将 TANs 视为一个整体，但随着单细胞测序技术的发展，人们逐渐认识到 TANs 具有高度的异质性，不同的 TANs 亚群在肿瘤微环境中发挥着不同的作用。因此，深入研究 TANs 的异质性及其在不同病因 HCC 中的作用，对于理解 HCC 的发病机制和提高治疗效果具有重要意义。
2025年1月，Journal of Experimental Medicine期刊发表题为Tumor-associated neutrophils attenuate the immunosensitivity of hepatocellular carcinoma的研究论文，该研究聚焦于TANs在肝细胞癌HCC中的作用，尤其是不同病因背景下 TANs 的差异性及其对 HCC 免疫治疗的影响，揭示了 TANs 在癌症免疫逃逸中的关键角色，为 HCC 的治疗提供了新的视角和潜在靶点。
研究思维导图
研究人员通过单细胞RNA测序分析，识别出六种转录组上不同的TAN亚群，其中SiglecFhi TANs在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）相关HCC肿瘤中占据主导地位，而其他亚群则在不同病因的HCC中发挥着不同的作用。具体而言，MASH 相关 HCC 肿瘤中 SiglecFhi TANs 的数量和活性均高于病毒相关 HCC。这些 SiglecFhi TANs 通过分泌转化生长因子β（TGFβ）促进 HCC 的干性、增殖和迁移，从而加速肿瘤的发展。此外，SiglecFhi TANs 还直接抑制肿瘤细胞的抗原呈递机制，降低肿瘤细胞表面的 MHCI 分子表达，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的识别和攻击，从而支持肿瘤的免疫逃逸。
原肿瘤 SiglecFhi TANs 在 MASH 相关 HCC 肿瘤中富集
SiglecFhi TANs 直接促进肿瘤发生
MASH相关HCC，这一因肥胖引发的代谢紊乱而日益高发的肝癌类型，其肿瘤微环境具有独特的脂质丰富特征。正是在这样的环境中，SiglecFhi TANs应运而生，成为推动MASH相关HCC发展的关键力量。SiglecFhi TANs 通过多种机制促进 HCC 的发展。首先，它们通过分泌 TGFβ 来促进肿瘤细胞的干性、增殖和迁移。TGFβ 是一种重要的促肿瘤细胞因子，能够影响肿瘤细胞的多个生物学行为。其次，SiglecFhi TANs 直接抑制肿瘤细胞的抗原呈递机制，降低肿瘤细胞表面的 MHCI 分子表达，从而减少肿瘤细胞被免疫系统识别和攻击的可能性。此外，研究还发现，GM-CSF 和亚油酸在 MASH 相关 HCC 微环境中诱导 c-Myc 的转录活性，进而驱动 SiglecFhi TANs 的分化。c-Myc 是一个关键的转录因子，其重新激活导致 TANs 获得促肿瘤的特性。这些机制共同作用，使 SiglecFhi TANs 在 MASH 相关 HCC 中发挥着重要的促肿瘤作用。
SiglecFhi TANs 通过 TGFβ 分泌介导其促肿瘤功能
SiglecFhi TANs 的存在与 HCC 患者的预后不良和免疫治疗抵抗密切相关。在临床研究中，研究人员发现，SiglecFhi TANs 的高表达与 HCC 患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的抵抗性有关。具体来说，SiglecFhi TANs 通过降低肿瘤细胞的抗原呈递能力，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的识别和攻击，从而导致免疫治疗效果不佳。在动物模型中，SiglecFhi TANs 的去除能够显著增强 MASH 相关 HCC 模型对免疫治疗的敏感性，提高治疗效果。这一发现为 HCC 的免疫治疗提供了新的靶点和策略，提示通过靶向 SiglecFhi TANs 可能有效克服 HCC 患者的免疫治疗抵抗，改善治疗效果。
SiglecFhi TANs 通过 TGFβ 下调肿瘤细胞的抗原性，去除使其治疗敏感
小思考：这篇文章聚焦的是HCC，那其他癌症里TANs的作用也值得研究啊！顺着思路来，不同癌种里筛选出的TANs亚群肯定也不同，那对亚群的功能差异与机制研究，特别是它们在肿瘤微环境中的作用，来好好研究一番，新课题不就水到渠成啦！
