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2024年1月，Annu Rev Immunol期刊发表题为 T Cell Exhaustion的综述，系统地阐述耗竭 T 细胞的形成，关键特征以及转录和表观遗传变化。T 细胞耗竭是限制慢性抗原刺激的一种调节机制。耗竭有助于抑制自身免疫性疾病环境中异常 T 细胞造成的损伤，但同时限制了 T 细胞对持续感染和肿瘤的反应能力，导致病情恶化。T 细胞耗竭是由多种因素驱动的，最显著的是慢性TCR刺激，以及微环境中的细胞因子，如IL-10、IL-35、IL-6和IL-27，还有微生态变化，如营养供应减少和缺氧。耗竭 T 细胞有几个关键特征，包括细胞因子产生减少、增殖能力有限、效应功能受损、细胞杀伤毒性降低、抑制性受体持续高表达、代谢改变以及转录和表观遗传变化。由DNMT3A酶引起的DNA甲基化在染色质易及性中起着关键作用，也被证明影响 T 细胞耗竭。因此，表观遗传改变在调控 T 细胞衰竭中具有重要作用。然而，其他因素，特别是代谢不足，是否是 T 细胞耗竭的表观遗传重编程所必需的，尚需进一步研究。![]()
2024年12月，Science杂志发表了题为Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates 的研究论文。该研究发现，虽然效应 T 细胞和耗竭 T 细胞都会产生乙酰辅酶A，但是其合成途径不同。效应 T 细胞倾向于利用乙酸合成，关键酶是ACSS2（乙酰辅酶A合成酶2）；耗竭 T 细胞则倾向于利用柠檬酸合成，关键酶是ACLY（ATP-柠檬酸裂解酶）。从乙酸到柠檬酸的营养转换决定了 T 细胞命运，将 T 细胞从效应状态转变为耗竭状态（代谢驱动的表观重编程）。![]()
Susan Kaech 特别感兴趣的是 T 细胞如何进行代谢调节，以及受感染组织或肿瘤组织中的营养物质类型如何改变 T 细胞的功能（代谢重编程）。与此相关的是，她试图了解肿瘤如何抑制 T 细胞行为，以便利用人体自身的免疫系统创造更好的癌症疗法。不过，她们在表观调控方向上，也发表不少论文。实验室官网：
https://www.salk.edu/scientist/susan-kaech/publications/
