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空间组时代，生信研究新范式！大佬团队是怎么研究MAIT细胞异质性的？经典！

学术   2025-01-07 00:06   上海  

一篇顶百篇08！再回首，经典依旧！张泽民院士团队干湿结合的论文，现在读起来仍然让人心潮澎湃！

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2024-07-03

这次是黏膜相关恒定 T 细胞（Mucosal-associated invariant T，MAIT）。与CD4和CD8 T 细胞不同，MAIT属于非典型 T 细胞家族，虽然具有强大的细胞毒活性，但其抗原识别不受MHC分子限制。MAIT发育于胸腺，并主要分布于血液、肝脏等其他脏器，以及粘膜和淋巴结。
MAIT活化有两种途径：① TCR 依赖途径。即通过TCR受体识别经MHC-Ib相关蛋白1（MR1）呈递的微生物代谢产物；②TCR非依赖途径，即通过IL-18等细胞因子激活。基于传统的流式分选，MAIT一般分为MAIT2和MAIT17两个亚型。在单细胞数据细胞注释时，经典Marker时SLC4A10和TRAV1-2，部分表达 CD161 (KLRB1)。
MAIT细胞在人体肝脏中广泛存在（占肝内 T 细胞的40%以上），但在小鼠肝脏中的比例仅为人肝脏中比例的1%，不利于实验动物研究。同时，在不同组织或生理/病理条件下，MAIT存在显著的异质性。MAIT在原发性肝癌（HCC）中的作用尚不明确。
2023年8月，Cell杂志发表题为Tumor-associated macrophages trigger MAIT cell dysfunction at the HCC invasive margin的研究论文。本研究以 MAIT 细胞异质性为切入点，结合单细胞RNA测序、空间转录组，单细胞空间蛋白组和FACS，深入全面地探究HCC中MAIT细胞的异质性，功能障碍。研究发现，邻近肝脏的共定位以及占据空位的CSF1R+PD-L1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与MAIT细胞的互作是MAIT细胞功能障碍的关键调节因素。
Fig1. 表达有差异，差异影响表型，并在人体和动物模型上进行验证（Fig2）。
Fig3. 探究机制。作者用PhenoCycler空间蛋白组学技术检测约460万个单细胞的空间蛋白表达，得到HCC患者从肿瘤中心到癌旁肝窦结构（图3C①）、门脉三组（图3C②）、三级淋巴结构（图3C③）和瘤内新生血管区（图3C④）的结构细节，并实现不同区域中MAIT细胞分布及其与其他细胞相互作用情况的分析。

Fig6. 分子机制。TAM通过PD-L1依赖的方式与MAIT相互作用，使其功能障碍。
Fig7.临床意义。aPD-1/aPD-L1疗法可靶向HCC患者的MAIT细胞。除了扎实美观的数据呈现外，这篇文章思路清晰，逻辑严谨，干湿结合，并通过单细胞测序＋空间组+FACS等多组学手段，绘制了原发性肝癌的单细胞空间图谱，发现TAM通过PD-L1和PD-1的互作，影响MAIT细胞的抗肿瘤免疫功能，为肝细胞癌的免疫治疗提供了更多依据。
此外，CODEX操作的流程和markers panel，标注非常清晰，喜欢。

参考资料：

  1. https://www.jianshu.com/p/c0d8a8adc960

  2. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1813687288940509591

  3. https://zhuanlan.zhihu.com/p/690326718

  4. https://zhuanlan.zhihu.com/p/670431670
芒果师兄
1.生信技能和基因编辑。2.论文发表和基金写作。3. 健康管理和医学科研资讯。4.幸福之路，读书，音乐和娱乐。
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