2024-12-30
2024-03-03
在图说综述302中，我们团队的山竹根据原始文献整理了肿瘤免疫循环的机制图，加了颜色编号和中文备注后，使得原来的机制图更加直观，清晰。有果友看到后直言，师兄，这个图太好看了，我要放到毕业论文里面。原始文献：Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10.
从组织病理学角度观察，肿瘤组织和正常组织都由大量细胞构成。根据肿瘤侵袭性生长的程度分为良性肿瘤和恶性肿瘤，“癌症”实际上是恶性肿瘤的一种。恶性肿瘤具有无限制地向外周扩散、浸润、转移的特点，我们归纳为疯长、不死、不衰老。在正常组织和高度恶化的肿瘤组织之间，机体组织形态还存在着丰富的中间过渡状态。因此，肿瘤的发生是一个多阶段的十分复杂的过程，且在发生发展过程中，其表型及基因特征都有所不同。从基因层面来看，肿瘤可以起源于单克隆或者多克隆。对于单克隆肿瘤，单个细胞从正常状态转变成具有癌症行为的状态，从而变成了一个肿瘤块中所有细胞的祖先。而在多克隆肿瘤中，多种细胞跨越正常到恶性转化细胞的界限，从而变成了一个肿瘤块中多种遗传学上有显著区别的细胞亚群各自的祖先。
肿瘤微环境 (Tumor Microenviroment, TME)，由肿瘤细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞以及成纤维细胞等多种基质细胞，细胞因子、趋化因子等可溶性成分，还包括代谢产物等共同组成的局部环境，为肿瘤提供营养支持。为了使抗肿瘤免疫反应有效杀死肿瘤细胞，必须启动一系列事件，并允许其反复进行和扩展，我们称之为肿瘤免疫循环。肿瘤免疫循环共包括七个关键步骤，涉及肿瘤免疫的不同环节，也是理解肿瘤免疫治疗的关键。
①抗肿瘤免疫应答开始于淋巴结内肿瘤抗原提呈和T细胞活化。第一步是肿瘤细胞抗原释放。为了使该步骤产生抗肿瘤的T细胞反应，它必须伴有特定的免疫信号，以免诱发对肿瘤抗原的外周耐受。这种免疫原性信号来自肿瘤发生 (肿瘤形成)、发展过程中产生的肿瘤特异性抗原：新抗原 (Neoantigen) 为肿瘤细胞释放的突变蛋白或过表达蛋白，而肿瘤抗原必须被处理成MHC分子结合的短肽才能被抗原提呈细胞捕获和处理。
MHC分子是抗原多肽片段的膜蛋白，可用于免疫细胞的识别。MHC I类分子在所有有核细胞类型中均表达，包含形成结构性抗原的结合部位，从胞质降解蛋白中提呈内源性抗原。而MHC II类分子发现几乎仅存于抗原提呈细胞中，从通过内吞作用已被内化和消化的蛋白中提呈外源性抗原，如肿瘤相关抗原。死亡的肿瘤细胞被抗原提呈细胞捕获，并以MHC II抗原肽的形式被抗原提呈细胞表达在细胞膜上。
②树突状细胞将MHC I类和MHCII类分子上捕获的抗原呈递给T细胞。起源于上皮细胞的抗原由组织中的抗原提呈细胞捕获，而进入血液循环的抗原则由脾脏处的抗原提呈细胞捕获。携带肿瘤相关抗原的抗原提呈细胞通过淋巴系统到达淋巴结处，并通过MHC分子将肿瘤相关抗原提呈给T细胞。
③肿瘤抗原由树突状细胞（DCs）捕获并处理，并将抗原提呈给淋巴结中的T细胞，启动它们攻击肿瘤。当T细胞遇到抗原提呈细胞时，它将开始一个活化程序，这需要三组信号：由TCR产生分子，协同刺激分子 (B7:CD28) 和细胞因子。T细胞活化由免疫检查点调节，免疫检查点是免疫系统中调节免疫应答、防止自体免疫以及最小化损害的重要通路，其协同刺激和抑制性相互作用可以保护机体免于产生自体免疫和过度免疫应答。
④活化后的T细胞进入血液循环，并转运到肿瘤部位，沿着内皮屏障转移到肿瘤部位。选择素是位于细胞表面的粘附分子家族，可介导粘附相互作用，可使淋巴细胞通过内皮进入组织中，T细胞在选择素的作用下被引导到作用部位。
⑤活化的T细胞通过血管浸润到肿瘤微环境。趋化因子 (Chemokines)是一类由细胞分泌产生的细胞因子或信号蛋白，具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力，可增强细胞表面粘附分子的亲和力，从而使T细胞整合素与内皮细胞选择素牢固粘附。T细胞沿着内皮层滚动直到趋化因子促发牢固粘附，通过内皮层转移到作用部位。
⑥活化的T细胞识别并杀死靶向肿瘤细胞。活化的T细胞通过CD8/TCR与MHC I类分子提呈的自身特异性抗原相结合的方式识别肿瘤细胞，即通过MHC抗原肽复合体与TCR的相互作用，包括免疫检查点相互作用，调控T细胞被协同刺激或抑制。
⑦活化效应T细胞可通过细胞介导的细胞毒性作用直接杀死靶细胞，额外的肿瘤抗原被释放，使肿瘤免疫周期持续进展。杀伤肿瘤细胞时可释放额外的肿瘤相关抗原，再次启动了肿瘤-免疫周期，后续周期的宽度和深度均增加，这一过程称为抗原表位或抗原扩散。
CD8+ T 细胞是肿瘤免疫的终端效应器。肿瘤免疫疗法大多涉及CD8+ T 细胞效应功能，也是第一版肿瘤免疫循环的主角。学界对 T 细胞肿瘤免疫功能的不断突破，已经并将继续改善我们对免疫系统的调动，以针对更多类型肿瘤，让更多患者受益。
三级淋巴结构是瘤内肿瘤免疫循环部位，在 T 细胞和 B 细胞免疫中发挥重要作用，浆细胞可产生高亲和力IgG 和 IgA 抗体。在此情况下，与肿瘤细胞结合的抗体与抗原结合，诱导巨噬细胞或NK 细胞依赖的细胞凋亡。随后释放的抗原抗体复合物被树突状细胞内化和处理，放大向 T 细胞的抗原呈递作用。
在肿瘤患者中，肿瘤引流淋巴结中的树突状细胞（DCs）可以打破免疫耐受向幼稚 T 细胞呈递抗原。经过诱导的 T 细胞的克隆在肿瘤部位进一步由DCs调控。瘤内的DCs既可以为进入的 T 细胞提供存活信号，又可以促使其分化为效应细胞，在局部增强抗肿瘤免疫力；
将嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）工程应用于自体 T 细胞，开创了合成肿瘤免疫（synthetic immunity to cancer）的先河。CAR-T细胞疗法非常适用于分子工程，以绕过肿瘤免疫循环的障碍，如内源性抗原呈递、免疫启动和限制免疫反应的天然检查点等。目前，人们可通过多种方式来设计 T 细胞，包括改变 T 细胞运输、抗原识别、共刺激，以及通过添加合成基因、回路、基因敲除和碱基编辑来微调其复杂功能，这无疑是最有力的患者肿瘤免疫循环操纵方法。
参考文献：
The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2188-2205.
CD8+ T cells in the cancer-immunity cycle. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2231-2253
Tertiary lymphoid structures and B cells: An intratumoral immunity cycle. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2254-2269.
Dendritic cells as shepherds of T cell immunity in cancer. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2218-2230.
Synthetic manipulation of the cancer-immunity cycle: CAR-T cell therapy. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2296-2310.
