m6A甲基化是咋影响癌症治疗耐药性的？

学术 2025-01-04 00:06 四川

在癌症研究领域，尽管 m6A 修饰已受关注，但此前其在癌症治疗耐药性方面的研究尚少。癌症治疗耐药性是治疗失败的主要原因，m6A 甲基化在癌症中的作用机制不明，2023 年 6 月 1 日，《m6A甲基化在癌症治疗耐药中的作用》由苏州大学附属医院和南通大学附属医院的学者们携手发表在 Molecular Cancer上，综述了 m6A 在癌症治疗耐药性中的研究进展，并发现了 m6A 甲基化可通过改变关键基因转录产物稳定性等影响耐药性，为药物研发和联合治疗提供了新思路。

一、癌症治疗耐药性的现状与机制

化疗耐药：是癌症治疗失败的主要原因之一，可分为固有耐药和获得性耐药。其机制包括药物外排增加、药物内流减少、癌症干细胞的产生、自噬、靶点突变以及代谢和信号通路改变等。

放疗耐药：涉及 DNA 损伤修复、细胞周期阻滞、癌症干细胞产生、肿瘤微环境变化和自噬等复杂过程。例如，PI3K 信号通路促进 DNA 双链断裂修复，放疗可诱导细胞周期阻滞，癌症干细胞具有抗辐射能力，肿瘤微环境中的缺氧和癌相关成纤维细胞等也会影响放疗效果。

二、m6A 甲基化的基本情况

修饰过程：m6A 甲基化是一个动态可逆过程，由甲基转移酶（writers）如 METTL3、METTL14 等添加甲基，去甲基化酶（erasers）如 FTO、ALKBH5 去除甲基，识别甲基化位点的蛋白（readers）如 YTHDC1、YTHDF1 等识别并影响 RNA 功能。

在癌症中的作用：通过影响癌基因和抑癌基因的表达，在肿瘤发生、发展和转移中发挥重要作用，既可以作为肿瘤促进因子，也可以起到抑制肿瘤的作用。

三、m6A 甲基化与癌症治疗耐药性的关系

化疗耐药：WTAP、METTL3 等 writers 以及 YTHDF1、YTHDF2 等 readers 通过不同机制参与顺铂耐药过程。乳腺癌中METTL3 可通过甲基化pri-miR-221-3p mRNA、调节EGF/RAD51 轴、影响 MALAT1 蛋白水平等方式使癌细胞对阿霉素产生耐药。在肺癌、黑色素瘤等癌症中，METTL3、FTO、ALKBH5 等通过调节 Notch 信号通路、miR - 146a/Notch 信号、EGFR 等影响癌细胞对激酶抑制剂的耐药性。

免疫治疗耐药：主要聚焦于 PD - 1/PD - L1 抑制剂。METTL3 可促进 circIGF2BP3 相关过程，影响 PD - L1 表达，使癌细胞逃避 T 细胞杀伤；JNK/METTL3/PD - L1 轴与膀胱癌免疫治疗耐药有关；FTO、ALKBH5 分别通过调节不同基因和细胞因子影响黑色素瘤对免疫治疗的敏感性。

放疗耐药：在胶质瘤、胰腺癌、宫颈癌、鼻咽癌等癌症中，METTL3、ALKBH5、FTO、YTHDC2 等通过调节 DNA 损伤修复、细胞周期、相关信号通路等影响癌细胞放疗敏感性。

四、m6A 甲基化变化的原因及检测方法

原因：一方面药物可直接调节 m6A 基因表达影响甲基化水平（直接效应），另一方面药物作用于靶向基因后间接调节下游 m6A 基因改变甲基化水平（间接效应），但具体机制仍需进一步研究。

检测方法：包括 LC - MS/MS、比色法和 MeRIP - seq 等，可用于检测 mRNA 的 m6A 水平或鉴定 m6A 甲基化位点。

五、研究 m6A 甲基化的动物模型

包括细胞系衍生异种移植（CDX）模型和患者来源异种移植（PDX）模型等，常用的细胞系有肾癌细胞系、非小细胞肺癌细胞系、食管鳞状细胞癌细胞系、黑色素瘤细胞系等。

六、思考

肿瘤治疗耐药是一个复杂过程，m6A 甲基化通过改变关键基因转录产物稳定性和激活或抑制信号通路影响癌症治疗耐药性。调节 m6A 相关基因和蛋白可增强肿瘤治疗敏感性，为药物研发和联合治疗提供了新的思路！