2024-10-07
2024-09-17
2024-09-03
2024-08-01
2019年8月，斯坦福大学医学院的多个研究团队合作在Nature杂志发表了题为CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy的研究论文，主要探究了肿瘤是否可以利用CD24介导的天然免疫抑制机制，逃逸高表达Siglec-10巨噬细胞的清除作用。
为了评估CD24/Siglec-10信号在调节巨噬细胞抗肿瘤免疫反应中的作用，研究人员首先探究了CD24和Siglec-10在各种肿瘤和相关免疫细胞中的表达。来自TCGA和TARGET的RNA测序数据显示，几乎所有分析的肿瘤中CD24均表达较高；与已知的先天免疫检查点相比，多种肿瘤中CD24表达的普遍上调（图a，公共数据）。
在卵巢癌（OV）中CD24上调幅度最大，而且TNBC中的CD24表达明显高于正常乳腺或ER+PR+乳腺癌。生存参数分析发现，CD24表达低的卵巢癌患者无复发生存率较高；而在乳腺癌患者中，CD24表达低的患者具有整体生存优势（图b, c）。
根据TNBC样本单细胞RNA测序数据，TNBC细胞显示出显著的CD24高表达，而所有其他细胞CD24低表达，表明CD24可作为肿瘤特异性标记（图d）；而TAMs表达Siglec-10，提示TNBC中CD24–Siglec-10相互作用的可能性（图d）。所有分析的患者中，CD24的表达明显高于PD-L1（CD274），而CD47则在所有细胞类型高度表达（图d）。
通过对原代人类肿瘤进行荧光活化细胞分选（Fluorescence-Activated Cell Sorting，FACS）分析，发现乳腺癌细胞和卵巢癌细胞中CD24蛋白的强烈表达，并且两种肿瘤类型的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）被发现表达Siglec-10（图e, f）。
随后，Fig2体外实验验证CD24直接保护肿瘤细胞免受巨噬细胞的吞噬。
Fig3抗体处理实验，用抗 CD24 mAb 治疗促进人类肿瘤细胞的吞噬清除。
Fig4体内实验验证CD24直接保护肿瘤细胞免受巨噬细胞的吞噬。
肿瘤细胞通过高表达抗吞噬表面蛋白，称为“不要吃我”信号，包括CD47、PD-L1和B2M，逃避巨噬细胞的清除作用。单克隆抗体通过干扰“不要吞噬我”信号与巨噬细胞表面受体的相互作用，在几种癌症中显示出潜在的治疗效果。本研究发现，CD24在卵巢癌和乳腺癌中可能是主要的先天免疫检查点，并且是癌症免疫治疗的一个有希望的靶点。该研究证明肿瘤表达的CD24通过与肿瘤相关巨噬细胞表面上的抑制性受体Siglec-10相互作用，促进肿瘤免疫逃逸。
本研究发现许多肿瘤高表达CD24，而肿瘤相关巨噬细胞高水平表达Siglec-10。通过遗传消除（genetic ablation）CD24或Siglec-10，以及用单克隆抗体阻断CD24-Siglec-10相互作用，可以显著增强CD24高表达人类肿瘤的吞噬作用。遗传消除和治疗性阻断CD24导致巨噬细胞依赖性减少肿瘤生长，并延长生存时间。综上所述，阻断CD24在肿瘤免疫治疗中具有极大的潜力。
