Immunity!清华伉俪揭示自身免疫病中 B 细胞的表观重编程!

学术   健康   2024-12-23 00:06   上海  
在回答肿瘤免疫浸润中最重要的三个问题① 肿瘤到底是什么?② 肿瘤微环境到底是什么?③ 肿瘤-免疫循环到底是什么?以及 T 细胞亚群分类图谱之后,我们也曾归纳整理说过,B 细胞是源于骨髓,并在骨髓中分化、发育,在外周淋巴中活化、成熟,并通过分泌抗体发挥效应的一群异质性细胞

高表达低亲和力IgM,低表达IgD的Naive B 细胞离开骨髓后,在外周血和次级淋巴组织 (包括脾脏、淋巴结、扁桃体和Peyer's patch) 游走。在次级淋巴组织中,Naive B 细胞受到CD4+ T 细胞(即辅助 T 细胞)和树突状细胞(dendritic cells, DC)刺激而成熟。在经历一系列突变、筛选和扩增过程后,成熟的 B 细胞分化为产生大量分泌型抗体的初始 B 细胞(plasma cells)或记忆 B 细胞(memory B cell)。

膜结合型和分泌型免疫球蛋白重链(IgH)来自 B 细胞的同一基因座。在初始型和记忆性 B 细胞中,膜结合型 IgH mRNA占主导地位;但在抗体分泌细胞(Antibody-secreting cells, ASCs)中,分泌型 IgH mRNA占主导。抗体分泌细胞中增加的IgH转录使得剪切和加尾机制能够利用近端的分泌型特异性poly(A)位点(可变多聚腺苷酸化)N6-甲基腺苷(m6A)负责mRNA的转录后加工,并且调控mRNA在不同亚细胞区室之间的重新定位。但是,m6A调控抗体转录本质量或数量的具体机制仍不清楚。

2024年10月,清华大学刘万里与合作者在国际免疫学顶级期刊 Immunity发表题为Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells的研究论文,揭示聚腺苷酸化和m6A修饰可维持抗体分泌细胞中IgG1抗体的稳态,并探索其在自身免疫疾病发病和治疗中的潜在价值。

对于生信研究,大趋势是生信筛选+生信验证+实验验证,也是一个非常合理的研究思路。在线平台的生信分析逐渐边缘化,用 R 处理CCLE、GEO和TCGA等公共数据将成为主流。无论是肿瘤免疫研究,还是表观研究,验证都是必不可少的组成部分。基于既往研究和前期数据,研究人员发现,作为m6A读码器的YTHDF1在 B 细胞的缺失会减弱抗体分泌细胞中 Ighg1 mRNA的半衰期,从而减少IgG1+ 抗体分泌细胞中的IgG1蛋白丰度,最终导致免疫后IgG在血清中的滴度下降(Fig2D和E,表型);在抗体分泌细胞中,YTHDF1蛋白和IgG1蛋白存在共定位(Fig3,表型

YTHDF1在 B 细胞的缺失会减弱抗体分泌细胞中 Ighg1 mRNA的半衰期。

在抗体分泌细胞中,YTHDF1蛋白和IgG1蛋白存在共定位。

与健康对照相比,SLE患者PBMC细胞高表达YTHDF1(GSE122459)。

借助单细胞测序数据的聚类分析,鉴定出高表达 YTHDF1 的特定抗体分泌 B 细胞亚群,揭示该亚群与系统性红斑狼疮疾病严重程度的密切关系。

选表型,定基因,阐明机制和临床意义,科研与临床的完美结合!

田志刚院士点评研究团队在SLE患者样本中发现了高表达YTHDF1的ASCs亚群,并确认该亚群在疾病的发病和进展中发挥了关键作用。临床样本分析显示,在SLE患者中,YTHDF1的高表达与疾病严重程度密切相关。进一步单细胞分析揭示,高表达YTHDF1的ASCs亚群在SLE患者接受免疫抑制剂等治疗后显著减少,表明其在SLE病理中具有潜在的治疗价值。
吴玉章院士点评YTHDF1在SLE患者中高表达,为自身免疫疾病的治疗提供了潜在靶点。在SLE等疾病中,异常的免疫应答常加重病情。研究发现YTHDF1的过度表达与自身抗体的产生密切相关,提示靶向YTHDF1-m6A通路的干预策略可能减少自身抗体的生成,从而缓解疾病症状。这一干预策略不仅为自身免疫疾病治疗提供了新的可能性,也为疫苗接种后如何避免不必要的自身免疫反应提供了参考。
何川教授点评(沃尔夫奖得主,芝加哥大学讲席教授):从表观遗传的角度来看,本研究展示了RNA修饰如何作为表观遗传信息的载体,在细胞命运和功能调控中发挥作用。m6A修饰及其识别蛋白在RNA水平上执行类似调控功能,揭示YTHDF1在核内的一个新功能。这些发现为深入理解表观遗传调控如何连接环境信号与基因表达提供了重要新视角,同时也为表观遗传在自体免疫病理机制中的应用提供了理论依据。

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  1. https://life.tsinghua.edu.cn/info/1131/6281.htm

  2. https://zhuanlan.zhihu.com/p/56657003?s_r=0

芒果师兄
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