代谢途径在调节免疫反应中具有重要作用。CD8 T 细胞和NK 细胞通过其细胞毒性以及细胞因子和趋化因子的分泌促进癌症免疫监视，在靶标识别机制中相辅相成。免疫疗法通过刺激它们的活性或重定向它们对肿瘤细胞的特异性来利用这些细胞类型。然而，CD8 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤活性在肿瘤微环境中迅速降低，这与其代谢能力下降密切相关。
法国里昂大学研究团队于 Nature Reviews drug discovery 杂志发表了题为Targeting metabolic dysfunction of CD8 T cells and natural killer cells in cancer的综述，文章概述了肿瘤微环境中 CD8 T 细胞和 NK 细胞的代谢功能障碍，以及解决这些问题的方法。
CD8 T细胞和NK细胞的代谢程序
静止的CD8 T细胞和 NK 细胞主要依靠氧化磷酸化（OxPhos）产生维持其基础能量消耗的ATP，来自CD8 T细胞和小鼠NK细胞中的葡萄糖或从人类NK细胞的细胞外培养基中输入的丙酮酸是促进三羧酸（TCA）循环的主要代谢物。
在活化的CD8 T细胞中，乳酸、β-羟基丁酸和谷氨酰胺为TCA循环提供燃料，而糖酵解NAD的再生主要依赖于乳酸脱氢酶（LDH）活性。而在活化的NK细胞中，TCA循环燃料主要依赖于通过肉碱o -棕榈酰转移酶1、肝脏异构体（CPT1A）和它们的氧化来摄取游离脂肪酸。NAD的再生依赖于TCA循环的特定线路，即柠檬酸-苹果酸穿梭（CMS）。
CD8 T细胞和NK细胞代谢程序的异同
CD8 T细胞和NK细胞在肿瘤中的代谢功能紊乱
缺氧诱导CD8 T细胞和自然杀伤（NK）细胞的转录变化，包括缺氧诱导因子1α (HIF1α)的表达增加。缺氧与PPARγ共激活因子1α (PGC1α)的下降相结合，破坏线粒体功能，导致线粒体活性氧（mROS）积累，进而放大HIF1α稳定并抑制NFAT，从而导致效应细胞功能障碍。
乳酸与H+共同排泄有助于降低细胞外pH，酸化与葡萄糖消耗也会导致CD8 T细胞或NK细胞效应细胞功能的抑制。应激或受损细胞释放腺嘌呤核苷酸，会被肿瘤和其他细胞（包括T细胞和NK细胞）上表达的CD73或CD39外切酶降解，导致腺苷产生从而降低保护性免疫效应器的活性，如CD8 T细胞和表达腺苷受体（A2AR）的NK细胞。
肿瘤中 CD8 T 细胞和 NK 细胞代谢改变
针对代谢功能障碍的治疗方法
调节代谢的治疗方法首先是抑制肿瘤代谢以防止其释放有毒副产物并降低其生长能力，主要包括靶向腺苷- CD73轴，以防止腺苷的积累和随后的T细胞和自然杀伤（NK）细胞的抑制。除此之外是抑制肿瘤对谷氨酰胺的利用。肿瘤细胞的代谢比CD8 T细胞或NK细胞更依赖于由ASCT2转运体运输的氨基酸，使其成为相关的药理学靶点。电子传递链（ETC）的抑制对肿瘤生长产生，其诱导了主要组织相容性复合体（MHC） I类的表达，增加了CD8 T细胞的检测。
效应方面两种策略互补，第一种途径是通过部分抑制代谢检查点（如PI3K-Akt通路）防止过度激活和终末衰竭。类似的方向是在体外培养阶段限制糖酵解，防止过度激活表型的出现。通过特定的培养条件或基因工程，有利于氧化磷酸化（OxPhos）也可以达到类似的结果。
代谢靶点提高CD8 T细胞和NK细胞的抗肿瘤反应
目前基于靶向体内肿瘤或免疫效应侧的代谢过程来设计免疫疗法仍然具有挑战性。适应培养条件（培养基成分、氧气可用性）可能作为一种有前景的策略，可以使注入的治疗细胞实现最佳适应。另一种策略是模拟肿瘤细胞的代谢适应，使它们能够在看似代谢不利的环境中生存。未来需要更多关于体内肿瘤相关代谢的研究以克服上述代谢障碍，从而增强 CD8 T 细胞和 NK 细胞等免疫细胞的抗肿瘤活性。
