各位小伙伴，今天要给大家分享一项超有趣的研究，来自Nature Genetics杂志 Single-cell multi-omics of human clonal hematopoiesis reveals that DNMT3A R882 mutations perturb early progenitor states through selective hypomethylation！想象一下，我们的身体就像一个庞大而神秘的王国，细胞们在其中各司其职。而在这个王国里，克隆性造血现象就像是一场悄无声息的变革，其中的 DNMT3A 基因突变更是隐藏着许多不为人知的秘密。以往，我们很难确切知道这些秘密。
研究发现，DNMT3A R882突变导致髓系偏向淋系的偏移。此外，突变的DNMT3A导致PRC2靶标的选择性低甲基化，以及特定CpG侧翼序列的低甲基化，这些变化与关键造血转录因子的结合位点密切相关，从而可能解释了DNMT3A突变与异常表型之间的联系。
2、DNMT3A R882突变对髓系祖细胞分化的影响
图2进一步探讨了DNMT3A R882突变对髓系祖细胞分化的影响。结果显示，突变细胞在髓系分化过程中具有更快的速度和更强的倾向，特别是在巨核细胞-红细胞分化路径中。此外，突变细胞在细胞周期模块评分上略有增加，提示其在细胞增殖方面可能存在优势。
3、DNMT3A R882突变对基因表达和调控的影响
图3展示了DNMT3A R882突变对基因表达和调控的影响。在造血干细胞和红系祖细胞中，突变细胞表现出多个基因表达的显著变化，涉及细胞分化、增殖和信号传导等多个生物学过程。特别是MYC/MAX靶基因在红细胞分化过程中具有重要的调控作用，其表达水平随时间的增加而显著提高。
4、DNMT3A R882突变对DNA甲基化的影响
展示了野生型与DNMT3A R882突变型细胞在PRC2靶标上的甲基化水平。图中用点图形式展示了PRC2靶标在CD34+细胞中的甲基化水平，结果显示，突变型细胞在PRC2靶标上的甲基化水平显著低于野生型。这些甲基化异常可能与突变细胞的生物学特性密切相关，为理解其在克隆性造血中的作用机制提供了新的线索。
5、DNMT3A R882突变对CpG侧翼序列甲基化的影响
进一步探讨了DNMT3A R882突变对CpG侧翼序列甲基化的影响。研究发现，突变细胞对特定CpG侧翼序列的甲基化具有偏好性，这种低甲基化模式与关键造血转录因子的结合位点高度相似。这一发现为理解DNMT3A突变与异常转录表型之间的联系提供了新的视角。
6、DNMT3A R882突变在AML中的甲基化特征
图6通过比较DNMT3A R882突变与野生型细胞在AML中的甲基化水平，进一步证实了突变细胞在PRC2靶标上的低甲基化特征。此外，研究还发现，这种低甲基化特征在AML的进化过程中得以维持，提示其在白血病发生和发展中可能具有重要的生物学意义。
