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十二讲03.探究肿瘤遗传学，就抓分析

学术   健康   2025-01-03 09:00   上海  

十二讲01.探究肿瘤的本质，就抓表型

2024-12-30

十二讲02.探究肿瘤微环境，就抓循环！

2025-01-01

在19世纪70年以前，人们倾向于认为所有肿瘤均来源于病毒感染，但是由于大多数人类肿瘤中均无法找到肿瘤病毒，研究人员总结出一个理论以解释所有肿瘤的发生：致癌因子诱导正常的生长控制基因突变而形成癌基因。换句话说，癌基因是基因组正常存在的基因，其编码产物通常作为正调控信号，促进细胞增殖和生长。癌基因突变或表达异常才会导致肿瘤发生。正常情况下，细胞生长由两类基因调控：正调节信号，促进增殖，抑制分化，原癌基因；负调节信号，抑制增殖，最终凋亡，抑癌基因。

癌基因活化有4种方式：①获得强启动子或增强子。逆转录病毒基因中的启动子或增强子感染细胞时随机整合到宿主细胞的基因组中，如正好整合到原癌基因附近或内部，则会造成该基因高表达，如鸡肉瘤病毒导致乳腺癌。②基因扩增。基因扩增致编码产物过量表达，使细胞发生转化，如神经母细胞瘤中N-Myc；30％乳腺癌中 HER-2 基因发生扩增或过度表达，其表达水平与治疗后复发和不良预后显著相关。③点突变。在射线或化学试剂作用下，原癌基因可发生点突变，改变表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构变异，如KRAS点突变，使MAPK通路持续激活；60％黑素瘤中 BRAF 发生突变。④染色体易位。染色体易位导致基因重排，使原来无活性的原癌基因转位至强启动子或增强子附近而被活化，而原癌基因表达增强，导致肿瘤发生，如BCR-ABL融合见于95％慢性粒细胞白血病患者。

抑癌基因是一类存在于正常细胞、抑制细胞生长的基因。抑癌基因在细胞生长、增殖及分化过程中起负调控作用。当这类基因发生突变、缺失或失活时，可以引起细胞恶性转化而导致肿瘤。细胞融合实验显示，非病毒导致肿瘤细胞与正常细胞融合时，杂合细胞是非致瘤性的；而病毒来源肿瘤细胞与正常细胞融合时，杂合细胞是致瘤性的。因此，抑癌基因是隐性基因。
两次独立的遗传改变发生在同一对等位基因上，是一个极其漫长而且繁杂的过程，在短暂时间内发生这样的遗传改变几乎不可能。单个等位基因突变失活的概率是10^-6/细胞代，而等位基因两个拷贝同时发生失活的概率低至10^-12/细胞代。再考虑到最初肿瘤细胞数较少，肿瘤形成需要多个遗传改变，这些突变细胞需要在几十年后才能扩增成临床可见的肿瘤。除了基因突变和杂合性缺失，启动子DNA甲基化是抑癌基因失活的一种重要机制。DNA甲基化关闭抑癌基因活性。
视网膜细胞瘤基因（Retinoblastoma gene，Rb）是世界上第一个被克隆和完成全序列测定的抑癌基因。Rb基因转录产物约4.7kb，产物为928个氨基酸组成的蛋白，分子量约105kDa，称为P105-Rb。Rb蛋白分布于细胞核内，是一类DNA结合蛋白，有调节基因转录的功能。p105有磷酸化和去磷酸化两种状态，磷酸化是非活性状态，去磷酸化是活性状态。脱磷酸p105抑制细胞增殖的机理是由于它能和转录因子E2F结合。E2F能激活与DNA复制有关的酶的基因转录。当脱磷酸的p105与E2F结合后，使E2F丧失活性。在细胞G1期，Rb蛋白在被Cyclin-CDK（CyclinD/CDK4 or CyclinE/CDK2）磷酸化后变成p-Rb，然后才可以释放结合在其上的E2F，E2F是转录因子，促进S期所必需的Cyclin（细胞周期蛋白）、CDK蛋白的转录，细胞才能从G1期进入S期 。Rb基因失活与骨肉瘤有关，在许多散发性肿瘤，如50％～85％小细胞性肺癌、10％～30％乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌中都发现有Rb基因失活。
p53基因是著名的基因组卫士，该基因编码一种分子量为43.7kDa的蛋白，但因为蛋白中含有大量的脯氨酸，电泳速度被拖慢，其条带出现在Marker所示53kDa处，故而命名为p53。p53基因失活对肿瘤形成起重要作用。MDM2突变与P53突变不共存。p53是重要的抑癌基因，其野生型使癌细胞凋亡，防止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。突变型p53会提高癌变。自从p53基因在1979年被首次报道以来，有关研究论文在Medline上可查到20000余篇。在人类50%以上肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。50％～60％人类各系统肿瘤中发现有 TP53 基因突变。p53蛋白主要分布于细胞核，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常p53的生物功能好似"基因卫士"，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，p53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复；如果修复失败，p53蛋白则引发细胞凋亡；如果TP53基因的两个拷贝都发生了突变，对细胞增殖失去控制，导致细胞癌变。p53蛋白还分布于线粒体、核仁等结构，并且与细胞骨架有相互作用关系。此外，多种病毒通过扰乱p53和Rb的功能，从而抑制细胞的凋亡。

2020年10月，西班牙巴塞罗那科学技术研究所的研究团队在Nature Reviews Cancer杂志发表题为A compendium of mutational cancer driver genes的综述论文。该团队对66种肿瘤的28076个肿瘤样本的基因组进行分析，鉴定了568个肿瘤驱动基因。这是迄今为止肿瘤驱动基因（Driver genes）最完整的全景图。肿瘤相关基因，可以分为Driver gene（驱动基因）和Passenger gene（伴随基因），驱动基因是导致肿瘤的病因，具有明确的因果关系；而伴随基因只是肿瘤发生中的偶然事件，具有相关性，但无因果关系。
研究人员观察到多数基因具有特异性，并且其突变仅能触发少数几种肿瘤类型。其中，TP53、PIK3CA、KMT2C、ARID1A、KMT2D、LRP1B、PTEN、RB1、FAT4、KRAS，这10个基因每个突变都能导致20多种不同类型的肿瘤。TP53基因突变可导致的肿瘤超过50种。关于p53的生信分析和研究，仍然值得关注。
肿瘤遗传学是基因组学的分支。基因组学是利用个人的基因组信息进行疾病风险评估、疾病诊断和治疗决策的一门学科。通过基因组信息，可以更精准地预测疾病风险、制定个性化治疗方案，从而提高治疗效果和安全性。因此，基因组医学在评估疾病风险、诊断罕见疾病和提高药物安全性及疗效方面显示出巨大潜力。通过基因组信息可以预测某些遗传性疾病的发生风险，帮助临床医生制定早期干预措施；在罕见疾病的诊断中，基因组测序可以揭示传统方法难以发现的致病变异；在药物治疗方面，基因组信息可以指导个体化药物选择和剂量调整，提高药物疗效并减少不良反应 [1]。
在临床上，基因突变导致的遗传病，可以发病例报道，也可以发很好的研究论文。在科研上，基因突变与表型的相关分析可以发文章，但认可层度不高（有突变，预后好，纯数据挖掘竟能发30分+！）；但是如果能找到好的表型，再加上实验，甚至可以发顶刊①ARID1A缺失促进抗肿瘤免疫的机制！；②9 例样本发Cell，CCR2缺失研究的启示！
关于肿瘤基因组学的数据分析，榴莲曾经写过系列推文，我们整理如下。

【基因组学】01.TCGA数据库简介

2022-03-29

【基因组学】02.Tableone（临床三线表）

2022-04-12

【基因组学】03.oncoprint（瀑布图）

2022-04-19

【基因组学】04.基因互斥/协同分析

2022-05-03

【基因组学】05.突变位点可视化（Lollipop ）

2022-05-10

【基因组学】06.TCGA-TMB计算

2022-05-17

【基因组学】07.生存分析

2022-05-24

【基因组学】08.Cox比例风险模型-单因素

2022-05-31

【基因组学】08.COX风险模型-批量单因素（文末惊喜，欢迎加入~）

2022-06-07

【基因组学】10.多因素COX风险模型

2022-06-14

【基因组学】10.KEGG分析

2022-06-21

【基因组学】10.KEGG富集分析2

2022-06-28

【基因组学】11.GO富集分析

2022-07-12

【基因组学】12.APOBEC特征分析

2022-07-19

【基因组学】13.MATH分析（肿瘤异质性）

2022-07-26

【基因组学】14.MATH分析（肿瘤异质性第二弹）

2022-08-02

【基因组学】15.基于OncodriveCLUST识别驱动基因

2022-08-09

【基因组学】16.cosmic signature分析

2022-08-16

【基因组学】肿瘤异质性专题1

2022-08-30

基因组学！Cell发布瘤内异质性图谱

2023-11-17

参考资料：

  1. https://mp.weixin.qq.com/s/eMGaaVcuwciIxTzX8NOVbA

  2. https://gwas.mrcieu.ac.uk/
芒果师兄
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