Nature Aging｜揭秘-逆转衰老对免疫抑制的关键！

学术 2024-12-29 00:06 四川

衰老——每个人都不可避免的生理过程，它对我们免疫系统，尤其是抗肿瘤能力的影响深远。特别是CD8+ T细胞，它们是体内对抗恶性肿瘤和病原体感染的主要适应性免疫细胞。不幸的是，随着年龄的增长，这些细胞的防御活性逐渐下降，导致老年人更容易受到肿瘤和感染的威胁。尽管已有研究表明T细胞衰老是一种与耗竭不同的功能障碍状态，但衰老如何损害CD8+ T细胞的抗肿瘤活性一直是个谜。

今天这篇文章将带您深入了解一项近日发表在Nature Aging上的研究，它不仅揭示了衰老如何削弱我们的免疫防线，还发现了一种潜在的逆转方法。

在这项研究中，研究者们发现了一个关键的分子——凋亡调节因子BFAR。随着年龄的增长，BFAR在CD8+ T细胞中的表达量增加，这导致细胞因子诱导的JAK2信号被抑制，进而限制了TRM细胞的生成。TRM细胞是一群驻留在组织中的T细胞，它们在抗肿瘤免疫中扮演着重要角色。研究团队通过在老年小鼠模型中敲除Bfar基因或使用新开发的BFAR抑制剂iBFAR2，成功恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，有效抑制了肿瘤的生长。

主要研究结果：

一.年龄增长损害小鼠非淋巴组织中CD8+ TRM细胞的生成：该研究表明，随着年龄的增长，小鼠非淋巴组织中的CD8+组织驻留记忆T（TRM）细胞生成受到损害，这导致老年CD8+ T细胞的抗肿瘤活性受到影响。研究者在人类肺腺癌患者中也发现了年龄增长导致CD8+ TRM细胞数量减少的现象，这与小鼠模型中的结果相一致。

衰老损害非淋巴组织中CD8+ TRM细胞的生成

二. BFAR在老化CD8+ T细胞中高表达并抑制TRM细胞重编程：研究发现，凋亡调节因子BFAR在老年CD8+ T细胞中高度富集，BFAR通过激活JAK2的去泛素化来抑制细胞因子诱导的JAK2信号，从而限制下游STAT1介导的TRM重编程。

BFAR缺失恢复TRM亚群以重振CD8+ T细胞活性

BFAR负向调节JAK2信号以限制CD8+ TRM生成

三. 靶向BFAR可恢复老化CD8+ T细胞的抗肿瘤活性：通过BFAR基因敲除或使用研究者开发的BFAR抑制剂iBFAR2进行治疗，可以恢复老化CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，通过在肿瘤微环境中恢复TRM细胞的生成，有效抑制肿瘤生长。

筛选和开发选择性BFAR抑制剂

四. BFAR抑制剂iBFAR2在恢复老年个体或抗PD-1治疗抵抗患者的抗肿瘤活性中的潜力：研究强调了BFAR诱导的TRM限制是导致老化CD8+ T细胞功能障碍的关键机制，并突出了iBFAR2在恢复老年个体或抗PD-1治疗抵抗患者的抗肿瘤活性中的转化潜力。

靶向BFAR抑制老年CD8+ T细胞转移和抗PD-1抵抗模型中的肿瘤生长

总结：该研究不仅揭示了衰老导致CD8+ TRM细胞生成受损的分子机制，还发现了BFAR作为一个关键的调节因子，其抑制剂iBFAR2在恢复老年CD8+ T细胞抗肿瘤活性中的潜力，为开发新的免疫治疗策略提供了重要的理论基础和实践指导。

小思考：BFAR在各类肿瘤中的相关研究以及很多了，但是在免疫衰老和肿瘤免疫中却不多见。下一步可以研究下BFAR能否调节其他免疫细胞（如树突状细胞、调节性T细胞和巨噬细胞）中的作用，并探索BFAR如何影响这些免疫细胞在抗肿瘤免疫中的功能；或者沿袭这篇文章的思路，进一步看看BFAR如何通过调节JAK2的去泛素化来影响JAK-STAT信号通路，把机制深挖，也许还有新发现喔！

芒果师兄

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