在PubMed官网输入关键词cancer和immunity,可以搜索到14000多个词条,输入tumor和immunity得到的词条有40000多,而且每年的论文数逐年递增。此外,肿瘤免疫的在线数据库比较多,非常适合做生信+实验验证的论文分析,一直是生信论文的热点。非常值得大家关注和研究。
随着单细胞、空间组和高通量技术的推广,我们对于疾病的认知已经从疾病组与对照组,治疗组与非治疗组,响应组与非响应组,耐药组与非耐药组等二维组织层面,进入到组织中具体的细胞类型的三维层面,这无疑是单细胞测序技术的功劳。尽管目前单细胞测序还存在测试门槛高、分析流程没有统一标准等问题,但这些都无法阻挡单细胞技术的推进,且会在其不断的发展中得到解决!
肿瘤免疫的主角有两个,一个是肿瘤,一个是免疫。肿瘤是肿瘤免疫的源头,我们还是先说肿瘤!从单细胞层面鉴定和认识肿瘤,并不容易,但意义非凡!肿瘤常常都是源于它们各自起源的自身正常组织。相对于周围正常组织,肿瘤组织结构的排列要混乱无序得多。微观结构上,肿瘤组织与正常组织差异巨大,但在组织学上仍存在某些相似之处。因此,理论上讲所有肿瘤都应该能追溯到其发源的特定组织或器官。由于进化的协同性,人类和大鼠、小鼠、斑马鱼、线虫或者果蝇在基因方面的高度保守性,在上述动物模型的原理有时同样适用于人类;而人体试验涉及社会伦理,所以通常在科研活动中使用动物模型,更准确说是模式生物。研究模型的选择非常重要,比如孟德尔选择豌豆,摩根选择果蝇,都有着他们的考量。
谈及现代生物学,DNA双螺旋结构的发现(1953年)是非常重要的里程碑。但是,如果没有两位巨人——达尔文和孟德尔——的出现,我们可能还没办法像现在这样对生命活动和疾病有如此深刻的认识。《物种起源》深刻地影响了人们对生命起源和物种亲缘关系等的思考。但达尔文的进化论在孟德尔的成果出现之前一直缺乏遗传学基本原理。进化论与遗传学相结合是大部分现代生物学思想的基础。从某种角度看,遗传定律(基因型)很好地解释了生物进化(表型)。再考虑成长和家世背景等,孟德尔比达尔文更牛。
孟德尔(1822-1884)和达尔文(1809-1882)几乎处于同时代。虽然他们都不以科学为职业,但都有必要的正规科学训练,在科学共同体的规则中进行科学研究,没有违反科学规律,即使提出革命性的新思想,也仍达到科学所要求的标准。单从研究的重要性来说,有些人可以认为达尔文的贡献大于孟德尔。但从创造性来说,孟德尔是迄今仍被低估的、极为聪明的生物学家。孟德尔是提出问题,设计实验,分析结果,得出初步理论,再实验,证明理论。达尔文主要是观察和推导,也做了一些遗传实验,却没有提出理论。
回归到肿瘤的本质,我们首先要明确,肿瘤细胞来源于人体正常细胞。肿瘤细胞的产生是完全符合细胞学说(共有三条)的第三条——细胞通过分裂产生新细胞。肿瘤细胞好像只考虑一件事情:尽可能地自我繁殖(我们总结为:疯长/不死/不衰老)。一般来说,致癌过程分为两个阶段:恶性转化(即健康细胞转化为恶性细胞前体)和肿瘤进展(即恶性细胞扩增产生临床肿瘤)。
根据其组织来源,肿瘤可以分为四种类型:上皮组织来源肿瘤,肉瘤,造血系统恶性肿瘤和神经外胚层瘤。此外还有一些特殊肿瘤,如黑色素瘤、小细胞癌和畸胎瘤。人类大多数肿瘤来源于上皮组织。上皮细胞是构成体腔、管道和表皮的规则排列的层状细胞。在上皮细胞之下是基底膜(有时称基底层)。基底膜是细胞外基质的一种特殊形式,主要由上皮细胞分泌的蛋白构成。
上皮细胞来源的肿瘤最常见,称为癌。一些上皮细胞的主要作用是封闭腔穴或管道表面并保护其下层细胞,这种上皮细胞发展而来的癌称为鳞状细胞癌(简称鳞癌)。还有些上皮组织中存在特殊的具有分泌能力的细胞,它们将分泌物释放到自身形成的导管或腔穴中,这种细胞来源的肿瘤称为腺癌。在更多情况下,这些器官来源的肿瘤会包含鳞癌和腺癌这两种类型的癌细胞。
因此,总结来说,肿瘤就是一群来自正常组织,疯长、不死、不衰老的细胞。由于其疯长不死的本质是基因组的改变,因此根据中心法则,肿瘤组织或细胞会产生某些特定成分如分泌蛋白、膜蛋白、外泌体、microRNA等质或量的变化,奠定体外诊断的基础。同时,基因组、表观组和转录组以及蛋白组的变化都可以通过高通量检测手段获取。当然,人体还存在着修复系统,因此,罹患肿瘤是概率事件。
病理常用肿瘤、免疫组化标志物。
从单细胞层面鉴定肿瘤细胞,必须充分考虑肿瘤异质性!肿瘤类型之间,不同患者之间,不同细胞类群之间,甚至肿瘤细胞本身状态之间也是有所不同的。肿瘤细胞追求异质性是自身特征和环境压力等内、外因素的必然结果,也是肿瘤治疗的关键问题之一!