2024-12-30
2025-01-01
2025-01-04
从活体组织中分离出正常细胞，在培养皿中进行培养，可以充分说明个体细胞对环境的依赖性：即使细胞上层的液体介质中包含了所有细胞生长繁殖所需要的营养成分，此种介质也无法诱导细胞增殖。但是，一旦在这种介质中加入小牛或胎牛血清，细胞就可以增殖，这是因为血清中含有促使细胞增生的生长因子。上皮生长因子（EGF）是第一个被发现的生长因子，它对多种上皮细胞具有促分裂作用。
分离EGFR蛋白极具挑战，因为该受体和其他很多受体一样在细胞内的表达水平非常低。研究者通过使用子宫上皮癌细胞（其表达的EGFR比正常水平高100倍）解决了这个问题。对EGF-R分离纯化并进行氨基酸序列分析，可以帮助我们了解该蛋白的结构特征以及这一结构如何发挥功能。一旦其胞外结构域结合EGF, EGF-R胞内结构域的Src样激酶将被激活，之后磷酸化某些胞内蛋白质的酪氨酸残基，从而使细胞增殖。
正常细胞通过从其培养基中获得生长因子而维持生长，然而癌细胞在生长和生存过程中对生长因子的依赖性则大大降低。ErbB-EGFR间的关系为癌细胞这一特性提供了一个简单明了的解释：ErbB 癌蛋白所释放的信号与那些经配体激活的EGFR所释放的信号非常相似，不同于EGFR的是，ErbB癌蛋白可以持续不断地向细胞内发放生长剌激信号，从而使细胞认为周围存在着大量的EGF。
生长因子受体与配体结合后，其激酶结构域被激活，磷酸化某些胞内蛋白的酪氨酸残基，从而使细胞增殖。这又引发了一个问题：生长因子受体与配体结合后，是怎样利用它们的酪氨酸激酶结构域来发出信号的呢？在没有配体的情况下，生长因子受体通常以单体形式嵌入质膜。当其生长因子配体（配体为同源二聚体）存在时，受体分子就会结合在配体两个亚基中的一个上。其后，配体-受体复合物将在质膜上徘徊直到有第二次机会遇到另一个受体分子，配体中没有结合受体的那个亚基将和第二个受体分子结合。这样，通过二聚体形式的配体为桥梁，两个受体分子成功地交联在一起。两个受体分子的胞外结构域通过与配体结合而发生二聚化，胞质部分通常也会被拉在一起。每个激酶结构域磷酸化另一受体胞质结构域里的酪氨酸残基，这种双向的相互磷酸化作用被称为转磷酸作用。
受体的二聚化模型解释了生长因子受体分子的过表达如何参与肿瘤的形成：生长因子受体在肿瘤细胞表面的表达水平远超过正常细胞。受体分子可以自由地在质膜平面横向迁移，它们的高数量使得分子之间经常发生碰撞，这种碰撞类似配体结合所引发的受体二聚化并导致转磷酸作用、受体激活和信号传递。
受体蛋白是研究热点，如病毒入侵的受体，免疫检查点分子等。受体蛋白的筛选可以通过CRIPSR基因编辑等技术而得来。很多文章就是这么做的（或许是陈列平最得意的门生！成为独立PI后，他借助CRISPR文库筛选发了Cell！）。
