自2012年首次报道以来，以铁离子调控、谷胱甘肽代谢紊乱以及脂质过氧化为主要特征的铁死亡 (Ferroptosis) 已被普遍接受为一种新型细胞程序性死亡方式。浙江大学王福俤和闵军霞两位教授是国内金属研究和铁死亡领域的领军人物。王福俤团队铁研究始于2004年，且在 2012 年之前，就已经发表数十篇铁调控相关论文。在铁死亡研究领域，王福俤团队重点回答铁是如何诱发铁死亡的（机制），以及铁死亡在心脏、肝脏和肾脏等重要脏器疾病诊治中的作用（治疗）。
2022年底，由王福俤教授主编的国内第一部系统介绍铁死亡的专著《铁死亡》正式出版，全面系统地论述了铁死亡经典研究成果和最新进展，填补了铁死亡领域中文书籍的空白。全书分 5 部分，从科研常识角度看，正好涵盖疾病、表型、模型、方法和基因五个方面，是我们从事所有表型研究的经典著作！
2024年，是王福俤教授团队大丰收的一年！王福俤、闵军霞团队持续在铁死亡和金属元素研究领域发力，接连在STTT、Science Bulletin和Cell Metabolism等国际知名学术期刊发表论文。2024年8月，王福俤教授与合作者在Cell Metabolism杂志发表题为Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH的研究论文，引起广泛关注。王福俤教授也受邀成为铁代谢和铁死亡领域，全球唯一一位担任Cell Metabolism编委的科学家。
表达有差异。借助数据挖掘，研究人员发现肥胖患者和瘦人对照的腹部皮下脂肪组织差异通路包括铁死亡通路和调节铁死亡敏感性通路的富集（干实验）。与瘦人对照相比，肥胖患者脂肪组织中铁死亡指标4-HNE和MDA免疫组化染色阳性面积显著减少（湿实验）。
差异影响表型！研究人员发现，低剂量的铁死亡激活剂 RSL3 处理可诱导原代脂肪细胞的铁死亡特征（脂质过氧化），而不会导致细胞死亡。这种处理被定义为激活铁死亡信号。铁死亡信号活化可以引起成脂诱导第 7 天原代脂肪细胞中脂滴含量减少；将含有RSL3的羊毛脂涂抹在腹股沟皮下脂肪处，皮下脂肪中的铁死亡信号增强，高脂诱导的肥胖和代谢紊乱减缓（表型）。
机制探究。借助蛋白组分析，研究人员发现铁死亡信号可通过降低 Hif1a 蛋白水平，抑制脂质积累。脂肪细胞特异性敲除Hif1a小鼠（Hif1αKO），表现出抵抗高脂诱导的肥胖和代谢紊乱，阐明铁死亡信号通过降低Hif1a水平以减缓肥胖发生。进一步研究发现，铁死亡的发生需要PUFA的氧化，从而产生有生物活性的氧化脂质。氧化脂质组结果发现，脂质代谢产物5(S),15(S)-DiHETE的水平在RSL3处理组高于对照组，且5(S),5(S)-DiHETE可促进原代脂肪细胞中Phd2的蛋白表达，降低Hif1a的蛋白水平。上述结果提示，脂肪细胞中铁死亡信号促进关键生物活性脂质生成，从而上调Phd2蛋白水平，调控脂肪代谢。
在2024年收官之时，王福俤教授和闵军霞教授团队合作在SCIENCE CHINA Life Sciences杂志发表题为SLC39A10 is a key zinc transporter in T cells and its loss mitigates autoimmune disease的研究论文，探究锌离子转运蛋白SLC39A10在 T 细胞表型中的作用。其中，作者发现SLC39A10的SNPs变异与炎症性肠病（IBD）密切相关（孟德尔随机化思维在闪耀）；然后通过小鼠模型确认表型，并做了分子机制的探究。
However, the functional role of SLC39A10 in T cells is currently unknown. Here, we identified two SNPs in SLC39A10 that are associated with inflammatory bowel disease (IBD). We then generated transgenic mice with T cell‒specific deletion of Slc39a10 (cKO) and found that its loss not only protects against disease progression in IBD and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), but also induces massive apoptosis via a p53/p21- and Bcl2-independent process. Mechanistically, we show that Slc39a10 serves as a key zinc importer upon activation of T cell receptor to safeguard DNA replication. Together, these findings provide new mechanistic insights and potential targets for the development of new therapeutic strategies for the treatment and/or prevention of T cell‒mediated autoimmune diseases.
2024-12-18
2024-12-03
2024-10-16
2024-10-06
2024-08-27
2024-01-25
通过以上研究，我们可以看到，王福俤教授团队围绕铁死亡深入，并不断拓展到锌元素、锰元素等金属元素研究，实验手段也从主要依靠湿实验到干湿结合，研究对象也更宽阔，如巨噬细胞和 T 细胞参与的免疫相关疾病。
期待他们的2025，更加精彩！
参考资料：https://person.zju.edu.cn/FudiWang
