点击上方蓝色文字进行关注
背景介绍
本期小编给大家介绍一种实用的C(sp3)−B键活化方法来合成醚。利用烷基三氟硼酸盐和N-碘代水杨酸亚胺(NIS)的组合，可以高效地生成各种C(sp3)−杂原子键。这些醚在运用其它经典方法合成时往往会遇到较大问题，尤其是大位阻的醚。
反应条件探索
三氟硼酸钾因其卓越的稳定性而闻名，易于获取且在合成上具有多功能性，被选为基于C(sp3)的常用有机硼前体。使用三氟(1-苯乙基)硼酸钾(1a)和环己醇作为模型底物，作者评估了几种化学氧化剂（下表）。常见的氧化剂，如过硫酸钠(Na2S2O8)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、三(4-溴苯基)铵六氯锑酸盐(TBPA+·SbCl6−)和二茂铁六氟磷酸盐([Fe(C5H5)2]PF6)显示出微不足道的反应性或没有反应（条目1-3）。令人高兴的是，使用分子碘(I2)对产物形成表现出了显著的反应性（条目4）。为了确定I2的反应模式，测试了亲核性的四丁基碘化铵(n-Bu4NI)和亲电性的N-碘代水杨酸亚胺(NIS)，最终发现试剂的亲电性是关键（条目5, 6）。其他亲电性碘源并不像NIS那样有竞争力（条目7）。值得注意的是，相关的亲电性卤素源，如N-氯代水杨酸亚胺(NCS)和N-溴代水杨酸亚胺(NBS)，没有导致产物形成，这表明NIS的独特反应性（条目8）。最后，发现在没有氧化剂的情况下反应没有进行，并且反应不适用于pinacol硼酸酯（条目9, 10）。
底物范围
在优化条件下，研究了方法的实用性（下图）。不管C(sp3)反应中心的空间性质如何，苄基三氟硼酸盐与环己醇的醚化反应都进行得很顺利（2a−2c）。此外，即使在较大规模（3.9 mmol）上，反应也同样有效，证明了该方案的稳健性。该过程的可行性也在具有不同电子特性的芳烃系统中得到了说明（2d−2j）。此外，1-金刚基和烯丙基三氟硼酸盐在n-Bu4NPF6的帮助下同样适用于目标转化（2k, 2l）。在醇类亲核试剂方面，二级（2j−2n）和三级碳醇亲核试剂（2o−2r）都适用于反应条件。特别是，金刚基三氟硼酸盐与三级碳醇亲核试剂的组合能够形成使用常规方法难以制备的极度拥挤的C(sp3)−O−C(sp3)连接（2p, 2q）。此外，温和的反应条件允许前所未有的官能团耐受性，在反应过程中保持末端炔烃、烯烃、烷基卤化物、酯、缩醛和pinacol硼酸酯基团的完整性（2s−2aa）。特别是，苯环上的卤素取代基（2y）或pinacol硼酸酯（2aa）部分，可以作为进一步转化的功能手柄，也被发现是兼容的，展示了这种开发的反应性的高正交性。最后，发现反应也适用于内酯版本（2ab）。进一步的研究表明，各种羧酸，包括脂肪族、炔基、烯基、苯甲酸，甚至是杂环酸，都可以作为有效的反应对应物（2ac−2an）。此外，其他杂原子亲核试剂，如磺胺、苯甲酰胺、草酰胺、环己硫醇和磷酸，也可以成功地用于目标转化（2ao−2av）。
最后，测试了一系列复杂的反应伙伴。基于天然产物的磺胺（2aw）和醇（2ax−2ba）可以轻松地作为反应对应物参与，无需对反应条件进行任何修改。特别是，N-Boc-N-去甲莨菪碱（2ax）以直接的方式获得，它可以很容易地转化为莨菪碱，一种用于运动障碍的药物。此外，从雌酮衍生的复杂烷基三氟硼酸盐也有效地应用于该方法中，无论是简单还是复杂的亲核试剂（2bb, 2bc）都能顺利反应。
机理探究
为了确定涉及的反应中间体，进行了没有外部杂原子亲核试剂的反应，结果得到了1-苯乙基碘化物(A)和水杨酰亚胺加合物(B)的混合物（下图a）。随后，每个潜在的中间体独立地经受了反应条件，以显示只有A给出了所需的醚产品，而B基本上没有反应性（下图b，条目2, 3）。有趣的是，在没有NIS的情况下观察到反应性降低，证明了它在激活中间体A中的关键作用（下图b，条目1）。此外，在(S)-1a的C(sp3)反应中心观察到完全的消旋化，这暗示了可能涉及的自由基或阳离子物种（下图c）。
三氟硼酸盐底物合成方法：
扫码关注我们
分子实用合成
了解更多合成方法
点了在看的人都很有趣~
点击左下角“阅读原文”，了解更多
