在全球人口老龄化背景下，衰老相关的慢性疾病和代谢功能障碍逐渐成为医学界和社会关注的焦点。解析衰老对人体细胞、组织，特别是葡萄糖代谢中起关键作用的脂肪和肌肉组织的影响，对于开发延缓衰老相关药物和改善老年人生活质量具有重大意义。衰老是一个复杂且多因素的过程，其特征是代谢变化的逐渐积累。最突出的衰老相关疾病特征之一是葡萄糖反应组织的营养感知和生理功能受损。脂肪和肌肉是负责营养物质利用和能量代谢的两个主要器官，了解衰老过程中这些葡萄糖反应组织代谢重组所涉及的基因调控网络对于确定衰老过程的分子调节剂和确定治疗策略的优先次序至关重要。脂肪和肌肉组织复杂且异质，由多种细胞类型组成，这些细胞类型受衰老过程的影响不同。衰老伴随着脂肪库大小的减少和脂肪细胞前体向脂肪细胞分化的受损，以及抗脂肪生成基因表达的升高。在老年小鼠中，内脏脂肪组织表现出促炎性巨噬细胞增加、TNF-α 和 IL-6 上调以及 PPAR-γ 表达下调。衰老还会显著影响骨骼肌，导致肌肉减少症，其特征是组织质量和功能下降。 尽管先前的研究已经强调了脂肪和肌肉组织中细胞类型调节的重要性，但对衰老相关细胞类型特异性的全面了解仍然难以捉摸。 目前，单细胞研究被广泛用于研究葡萄糖反应组织中细胞类型特异性基因活性。然而，这些实验受到高成本和基因丢失的阻碍，限制了它们在大规模衰老研究中的应用。
针对以上科学问题，2024年6月26日，东南大学附属中大医院医学检验科、东南大学生命健康高等研究院徐鹏研究员携手美国西奈山伊坎医学院、维克森林大学等顶尖机构，在国际权威期刊《Aging Cell》（中科院1区）上发布了题为“Integrated multi-omic analyses uncover the effects of aging on cell-type regulation in glucose-responsive tissues” 的最新研究成果。
![]()
- 为了解决单细胞研究中的限制，该研究之前开发了多尺度嵌入式基因共表达网络分析 (MEGENA) 方法，该方法能够从人类群体的大量转录组数据集中直接推断细胞类型特异性的高分辨率网络模块。此外，团队还建立了非裔美国人代谢和表达遗传学(AAGMEx) 队列，其中包括脂肪和肌肉组织的全面生理和多组学分析。通过将团队的 MEGENA 方法与 AAGMEx 队列相结合，旨在研究与葡萄糖反应组织中的衰老相关的细胞类型特异性基因活动。先前的研究已将某些血浆代谢物确定为衰老过程的潜在指标。然而，这些生物标志物与衰老过程中葡萄糖反应组织中的基因调控网络之间的精确机制联系仍未完全了解。
- 利用精心策划的 AAGMEx 队列，团队假设系统组学数据分析可以检测循环代谢物作为反映组织间通讯的生物标志物。因此，本研究重点关注两个主要目标：(1) 通过综合检查转录组、甲基化组和单细胞分析，阐明脂肪和肌肉组织中与衰老相关的细胞类型网络。 (2) 确定血浆代谢物作为衰老过程中组织间通讯的可靠生物标记。通过解决这些目标，团队旨在全面了解衰老对葡萄糖反应组织内细胞类型调节和细胞间相互作用的影响。
![]()
- 1. 非裔美国人代谢和表达遗传学 (AAGMEx) 队列:
- 这个队列由256名无糖尿病史的非裔美国个体组成，进行血液、脂肪组织和肌肉组织的多组学分析。研究主要集中在222名个体的转录组数据上，这些个体的年龄范围为18-61岁，BMI介于18-42 kg/m²之间，队列提供了详细的生理指标和多组学数据。
- 通过对腹部皮下脂肪组织和股外侧肌进行转录组分析，研究了基因表达的变化，以了解不同细胞类型在衰老过程中的特异性调控。
- 采用简化基因组甲基化测序（RRBS）技术分析脂肪组织中的DNA甲基化模式，特别是针对CpG岛区域的研究，以揭示与衰老相关的表观遗传变化。
- 利用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）对血浆样本进行代谢组分析，以识别与年龄相关的变化，特别关注氨基酸代谢途径中的代谢物。
- 通过分析GTEx数据集中的RNA表达数据，进一步验证了在AAGMEx队列中观察到的结果，确认了基因表达的变化是否具有普遍性。
- 采用Multiscale Embedded Gene Co-expression Network Analysis (MEGENA) 方法构建共表达网络，从而推断不同细胞类型中特定的高分辨率网络模块，特别是在脂肪和肌肉组织中的衰老相关基因活动。
- 脂肪组织：从Single Cell Portal数据库获取归一化的单核RNA测序（snRNA-seq）矩阵及细胞类型注释数据。这些数据来自于人类皮下脂肪组织的57,599个细胞核样本（研究编号SCP1376）。
- 肌肉组织：从GEO Database获取归一化的单细胞RNA测序（scRNA-seq）矩阵及细胞类型注释数据。这些数据来自不同解剖部位的22,000个单细胞样本（GSE143704）
对 AAGMEx 队列进行了多组学分析，该队列由 222 名健康参与者（123 名男性和 99 名女性）组成，年龄范围为 18-61 岁。AAGMEx 队列提供全面的参与者数据，包括年龄和性别等人口统计数据，以及身体质量指数 (BMI) 和糖代谢指标（例如胰岛素敏感性指数和松田指数）等生理指标。AAGMEx 队列的多组学数据集包含来自微阵列的转录组学数据、通过简化代表性亚硫酸盐测序 (RRBS) 获得的甲基化组学数据以及通过非靶向液相色谱-质谱 (LC-MS) 生成的代谢组学数据。 为了进行独立队列验证，使用了来自 GTEx 联盟的脂肪和肌肉组织样本，该联盟包括 604 名年龄在 21 至 70 岁之间的个体。 GTEx 数据集的转录组是从死后组织中获取的，并使用 RNA 测序 (RNA- seq) 技术进行测序。分析工作流程始于将 MEGENA 应用于脂肪和肌肉组织，旨在识别共表达网络和衰老反应模块。随后，整合了单细胞研究中的细胞类型标记，以表征与衰老相关的细胞类型特异性模块。为了验证转录组的发现，采用了细胞比例反卷积，并对甲基化和单细胞数据进行了多组学分析。此外，对 AAGMEx 队列的血浆进行了代谢组分析，以研究循环代谢物与葡萄糖反应组织中基因活动之间的衰老相关相互作用。 通过血浆、脂肪和肌肉组织中的成对模块-模块和代谢物-基因相关性，分析揭示了与衰老过程相关的组织-组织通讯。
首先探讨了衰老对 AAGMEx 队列脂肪组织内基因表达的影响。由于线性回归分析表明年龄和 BMI 之间存在中等显著相关性（p = 0.06），通过回归 BMI 和性别的协变量效应来标准化基因表达水平。通过对这些标准化数据集进行 Spearman 相关性分析后，鉴定出 1994 个与脂肪组织衰老相关的基因，其绝对相关系数中值为 0.23，FDR P< 0.05。随后的多元回归分析证实了 925 个上调基因和 841 个下调基因与衰老的关联。
为了证实在 AAGMEx 队列中这些发现，对 GTEx数据库的脂肪组织数据进行了 Spearman 相关性分析，鉴定出 1501 个与衰老相关的基因，其中包括两个队列共有的 263 个基因（图 1a）。在这些共享基因中，248 个在两个队列中表现出一致的衰老相关方向，而只有 15 个显示出相反的方向，强调衰老调控模式的普遍一致性（图 1b）。 值得注意的是，与 GTEx 队列相比，248 个一致关联的基因在 AAGMEx 队列中表现出更强的衰老相关性，绝对 Spearman 相关系数更高（图 1c）。接下来，团队使用协变量调整的基因表达构建了 AAGMEx 脂肪组织的 MEGENA 共表达网络。确定了 549 个分层模块，其中 75 个模块富集了衰老上调的基因，52 个模块富集了衰老下调的基因（FDR < 0.05）。排名靠前的模块（包括 M3 和 M14）的特征基因（模块表达的第一个主成分）显示出与年龄的不同相关趋势（图 1d）。通过从脂肪组织（n = 57,599 个细胞核）的单核 RNA 测序 (snRNA-Seq) 数据集中识别细胞类型标记基因特征，对脂肪中每种细胞类型的标记基因进行了网络模块的富集测试。发现脂肪组织中 34 个衰老相关模块（>50 个基因成员）显著富集了 12 种不同细胞类型的标记基因特征（FDR < 0.05）（图 1e）。主要衰老相关模块 M3 和 M14 分别富集了免疫细胞和脂肪细胞的标记基因特征。来自免疫细胞和脂肪干细胞和祖细胞 (ASPC) 的模块与年龄呈正相关，而来自脂肪细胞的模块与年龄呈负相关。 为了证实来自 AAGMEx 队列的网络发现，对来自 GTEx 的脂肪组织数据进行了MEGENA。网络保存分析表明，在 AAGMEx 队列中确定的主要细胞类型特定模块在 GTEx 数据集中是保守的（图 1f）。 例如，AAGMEx 模块 M3 以富含免疫细胞为特征，与 GTEx 模块 M406 一致，两个模块都与年龄呈正相关。同样，脂肪细胞特异性模块 AAGMEx M14 及其在 GTEx 模块 M11 中的对应模块与年龄呈负相关。这些结果强调了两个独立队列中细胞类型特异性衰老反应的一致性。![]()
图 1 脂肪组织中与衰老相关的基因和网络模块
为了更深入地了解衰老的影响，使用 KEGG 通路数据库注释了 AAGMEx 脂肪组织中与衰老相关的基因和网络模块。分析表明，衰老上调的基因在造血细胞发育和溶酶体通路中富集（图 2a）。相反，衰老下调的基因在支链氨基酸 (BCAA；包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)、丙酸和脂肪酸的降解中富集。这些代谢途径在与衰老相关的细胞类型特定模块中也很突出。值得注意的是，免疫细胞模块 M3 与年龄呈正相关，并且在溶酶体通路中最为丰富（图 2b）。在 M3 中，溶酶体途径中的 24 个基因随年龄上调，包括关键枢纽基因 HEXB 和 GBA，分别编码溶酶体酶 β-己糖胺酶和 β-葡萄糖脑苷脂酶（图 2c）。另一方面，脂肪细胞模块 M14 参与 BCAA 降解。在 M14 中，参与 BCAA 降解途径的七个基因随年龄下调，例如 PCCA 和 PCCB，它们编码丙酰辅酶 A 羧化酶，这是一种对 BCAA 分解代谢至关重要的线粒体酶（图 2d）。 在之前的研究中，对 AAGMEx 队列中的糖代谢调控进行了广泛的研究。为了进一步探索衰老与葡萄糖反应之间的关系，采用了调整年龄和性别的 Spearman 相关性分析来精确定位与 BMI 和胰岛素敏感性 (SI) 相关的基因。研究结果表明，在脂肪组织中，72% 和 43% 的衰老相关基因分别与 BMI 和 SI 相关。此外，通过网络模块富集分析，发现了几个富含 BMI 和 SI 相关基因的衰老相关模块。值得注意的是，免疫细胞和脂肪细胞独有的模块 M3 和 M14 富含 BMI 和 SI 相关基因。这一发现表明，这些细胞特异性模块可能在调节衰老和葡萄糖代谢过程中发挥双重作用。
![]()
图 2 脂肪组织中与衰老相关的网络模块的代谢途径
4. 衰老调节脂肪组织内不同细胞类型的比例和 DNA 甲基化水平
为了评估衰老对细胞类型比例的影响，采用了批量基因表达反卷积来估计 AAGMEx 队列脂肪组织中不同细胞类型的相对丰度。为此，使用了 BisqueRNA，这是一种依赖于单细胞实验得出的标记基因表达谱的方法。相关性分析表明，衰老对各种细胞类型的比例有不同的影响。值得注意的是，脂肪细胞的比例与年龄呈负相关（图 3a），而ASPC 和免疫细胞（包括巨噬细胞）的比例与年龄呈正相关。这些反卷积结果与观察到的细胞类型特异性模块基因表达模式的变化相一致，进一步强调了衰老与细胞类型比例变化之间的关联。
鉴于衰老与各种人体组织中的表观遗传变化之间的明确关联，分析了 AAGMEx 队列脂肪组织中基因组中 1 kb 平铺窗口的基因甲基化谱。 使用 Spearman 相关性分析，在启动子的 1 kb 窗口内确定了 2925 个表现出衰老相关甲基化模式的基因（p < 0.05）。其中，428 个基因在表达和 DNA 甲基化水平上同时表现出与衰老相关的变化，包括 130 个细胞类型特异性标记基因。具体而言，脂肪细胞、ASPC 和巨噬细胞分别鉴定出 19、20 和 35 个标记基因（图 3b ）。IRS1 是一种对胰岛素和IGF-1 相关代谢作用以及脂肪细胞分化至关重要的基因，其表达随年龄增长而下调，同时甲基化水平升高（图 3c）。同样，ESR1、编码与肥胖呈负相关、与胰岛素敏感性呈正相关的雌激素受体的基因也表现出与年龄相关的表达下调以及甲基化升高。除了这些基因之外，还确定了 2497 个仅表现出与衰老相关的甲基化变化的基因。例如，调节甲状腺激素代谢的基因 DIO3 显示出随年龄增长而升高的甲基化水平（r = 0.47，p = 2e-13），而其表达保持相对不变。
与衰老和 DNA 甲基化相关的基因在 45 个网络模块中显示出显著富集，包括免疫细胞特异性 M3 模块和脂肪细胞特异性 M14 模块（图 3d）。值得注意的是，模块 M3 包含 149 个基因（占总基因的 35%），这些基因同时受到衰老和甲基化的影响。这强调了脂肪组织衰老过程中基因表达和甲基化之间错综复杂的相互作用。使用单核13 名个体的 RNA 测序 (snRNA-seq) 谱（平均年龄：47 岁，标准差：±15）。在调整了体重指数 (BMI) 和性别等协变量后，拟批量分析确定了 45 个与衰老显着相关的基因（p < 0.05），这些基因在 AAGMEx 脂肪组织队列的批量 RNA 测序数据中也表现出与年龄相关的一致模式。值得注意的是，在这些基因中，ANXA1 是免疫反应和糖皮质激素介导作用的关键调节因子，在脂肪细胞中随着衰老而上调。MAP3K8 控制免疫反应过程中促炎细胞因子 TNF-alpha (TNF) 的产生，在巨噬细胞中与衰老呈正相关（r = 0.56，p = 0.05）。ITK 是脂肪组织中免疫细胞模块 M3 中的关键基因，它调节 T 细胞的发育和分化， snRNA-seq 伪批量分析中显示与 T 细胞年龄呈正相关（r = 0.65，p = 0.02）。这些发现进一步支持了这些衰老相关基因在不同细胞类型的脂肪组织发育中的作用。
![]()
图 3 脂肪组织中与衰老相关的细胞类型比例和 DNA 甲基化谱变化进一步详细研究了衰老对 AAGMEx 队列肌肉组织中基因表达的影响。在调整了 BMI 和性别协变量后，采用了 Spearman 相关性分析，并确定了 2497 个与衰老显著相关的基因（FDR < 0.05），其绝对相关系数中位数为 0.23。使用多元回归模型，证实了 1101 个（94%）衰老上调基因和 1203 个（91%）衰老下调基因之间的关联。
为了在独立队列中验证团队的发现，对 GTEx 数据集进行了 Spearman 相关性分析。该分析揭示了肌肉组织中 2331 个与衰老相关的基因，包括 397 个在两个队列中都与衰老相关的基因（图 4a）。在共享的衰老相关基因中，365 个（92%）基因表现出相同的衰老相关方向，而只有 32 个（8%）基因表现出相反的方向（图 4b）。与在脂肪组织中的观察结果一致，与 GTEx 队列相比，AAGMEx 队列中的 365 个保守基因与衰老表现出更强的相关性（图 4c）。 使用 MEGENA 流程，从肌肉组织中的共表达网络中确定了 521 个分层模块。其中，49 个模块富集了衰老上调的基因，而 66 个模块富集了衰老下调的基因（FDR < 0.05）。排名靠前的衰老相关模块包括与衰老呈正相关的 M3 和受衰老负调节的 M9（图 4d）。
为了获得进一步的见解，分析了人类肌肉组织的单细胞转录组谱（n = 22,000 个细胞），并确定了特定于不同细胞类型的网络模块。富集测试显示，26 个与衰老相关的模块优先表达 10 种细胞类型的标记基因。包括 M3 在内的模块富含来自内皮细胞和免疫细胞的标记基因，而包括 M9 在内的模块主要来自肌纤维细胞（图 4e ）。此外，网络保存分析表明，AAGMEx 队列中的主要细胞类型特异性模块，例如 M3 和 M9，在 GTEx 队列中也得到了保存（图 4f）。进一步探讨了BMI 和胰岛素敏感性 (SI) 对肌肉组织中衰老相关基因的影响。发现 10% 和 6% 的衰老相关基因分别与 BMI 和 SI 相关。几个与衰老相关的模块富含 BMI 和 SI 相关基因。值得注意的是，与年龄呈负相关的模块 M9 是肌纤维细胞所特有的，富含 BMI 和 SI 相关基因，表明其在衰老过程和葡萄糖反应中都发挥着作用。
![]()
体外共免疫沉淀实验一致显示，AA确实明显增强了重组Menin与截断的MLL1蛋白之间的相互作用（图6M）。最后，计算结构分析表明，AA的参与增强了Menin和MLL1的相互作用，对接得分更低（图6N）。这些结果表明，AA可能通过Tyr323位点与Menin结合，介导Menin和MLL的相互作用。Menin-AA-MLL联合体可以形象地比喻为“榫卯结构”，其中AA充当闩锁，在维持Menin-MLL复合体的稳定性和完整性方面起着重要作用（图6O）。
通过使用 KEGG 通路注释网络模块，发现致病感染通路在衰老上调基因中富集。GO 数据库注释进一步拓宽了对这些上调基因功能的理解，揭示了排名前 10 的 GO 过程中的“RNA 剪接”和“肌动蛋白丝组织”等类别。另一方面，衰老下调的基因影响了KEGG 数据库中的几种关键代谢途径，包括氧化磷酸化、糖酵解和糖异生（图 5a）。 在与代谢有关的衰老相关模块中，M6 在糖酵解和糖异生中富集。它包含 961 个基因，包括 12 个因年龄下调的糖酵解和糖异生通路基因（图 5b）。例如，PFKM 编码 6-磷酸果糖激酶，该酶催化果糖 6-磷酸磷酸化为果糖 1,6-二磷酸，代表糖酵解的主要限速步骤。此外，M9 富含氧化磷酸化途径，包含 837 个模块基因。在 M9 中，氧化磷酸化途径的 32 个基因随年龄下调，包括枢纽基因 CYC1、COX5B 和 UQCRH。这些基因编码线粒体呼吸链的酶，对氧化磷酸化功能至关重要。
![]()
图 5 肌肉组织中与衰老相关的代谢途径和肌纤维类型骨骼肌包含两种不同的肌纤维类型：慢肌纤维（I 型）和快肌纤维（II 型）。先前的研究表明，衰老会导致糖酵解快肌纤维II 型优先损失和萎缩，表明衰老对肌纤维类型的调节不同（Akasaki 等人，2014 年）。 为了进一步研究这一点，利用 snRNA-Seq 表达谱对 AAGMEx 和 GTEx 队列的肌肉组织进行了反卷积分析。分析显示，随着年龄的增长，两个队列中慢肌纤维 I 型的比例增加，快肌纤维 II 型的比例减少（图 5c）。与此观察结果一致的是， MYH7 和 MYH1（慢肌 I 型和快肌 II 型纤维的标记物）在 AAGMEx 队列中与年龄呈相反方向的相关性（图 5d）。肌内质网钙转运 ATPase 的平行标记基因组证实了这一发现，包括 ATP2A2（I 型纤维的标记物）和 ATP2A1（II 型纤维的标记物）。在网络层面，I 型肌纤维标记基因（MYH7 和 ATP2A2）在M23 中共同表达，其中富含衰老上调基因（FET FDR = 1.2e-24），而 II 型肌纤维标记基因（MYH1 和 ATP2A1）在 M26 中共同表达，其中富含衰老下调基因（FDR = 3.6e-07）。这些结果表明，肌纤维类型在响应衰老过程中的比例和基因活性不同。
团队进行了彻底的调查，以评估脂肪和肌肉组织中的基因活动对衰老过程中循环代谢物水平的影响。利用液质联用技术，对AAGMEx 队列的血浆代谢组进行了分析，并成功量化了血浆中的 1124 种代谢物。在调整 BMI 和性别后，使用 Spearman 相关性检验 (FDR < 0.05) 确定了 267 种与年龄呈正相关的代谢物和 61 种与年龄呈负相关的代谢物。随后，多元线性回归模型证实了221 种 (83%) 衰老上调的代谢物和 43 种 (70%) 衰老下调的代谢物 (FDR < 0.05)。观察到的这种差异可能归因于 Spearman 相关性擅长测量变量之间单调关系的强度和方向，而无需假设线性。此外，使用 MEGENA 构建代谢网络，确定了 7 个富含衰老上调代谢物的模块和 5 个富含衰老下调代谢物的模块（图 6a 和表 S13）。其中，排名靠前的模块包括分层模块 M4、M18 和 M70，它们与年龄呈正相关，并参与氨基酸代谢途径（图 6b）。另一方面，M11 成为排名靠前的衰老下调模块，在雄激素类固醇代谢中起着至关重要的作用。 为了确定血浆成分与葡萄糖反应组织之间的相互作用，对来自血浆代谢组数据和脂肪和肌肉组织转录组数据的衰老相关模块进行了模块相关性分析。 Spearman 相关性分析揭示了血浆中排名靠前的衰老相关模块（例如 M18、M70、M11）与脂肪和肌肉组织中相应的衰老相关基因模块之间存在显著关联。此外，还发现脂肪和肌肉组织本身中排名靠前的衰老相关模块之间存在显著相关性。脂肪免疫细胞模块 M3 与肌纤维模块 M23 和 M26 之间存在显著相关性。具体而言，脂肪 M3 与 I 型肌纤维模块 M23 之间存在正相关性（r = 0.27，FDR = 0.004），而脂肪 M3 与 II 型肌纤维模块 M26 之间存在负相关性（r = −0.21，FDR = 0.04）。 鉴于脂肪组织是促成促炎环境的重要内分泌器官，并且脂肪衍生因子调节骨骼肌的线粒体功能，观察到的关联意味着组织间通讯受到人体衰老过程的影响。
9.血浆代谢物反映葡萄糖反应组织的衰老相关基因活性
为了更深入地了解循环生物标志物在衰老过程中的作用，对代谢物网络和衰老相关模块进行了深入分析。发现模块 M18 包含 89 种代谢物，与年龄呈正相关（r = 0.4，FDR = 1.5e- 10）。在 M18 的枢纽代谢物中，三种化合物，即 N1-甲基肌苷、N2,N2-二甲基鸟苷和 N6-氨基甲酰苏酰腺苷，参与了 tRNA 成熟过程的转录后化学修饰（图 6c）。这三种化合物相应的生物合成酶编码基因，包括 TRMT5、TRMT1 和 YRDC，也与脂肪或肌肉组织中的年龄呈正相关（图 6d）。相关性分析进一步表明，血浆中 N1-甲基肌苷水平与脂肪组织 (r = 0.13, p = 0.05) 和肌肉组织 (r = 0.19, p = 0.005) 中的生物合成基因 TRMT5 呈正相关。 模块 M70 是M18 的一个子模块，包含 39 种代谢物。M70 中的关键化合物是 2-甲基丙二酰肉碱，这是一种在衰老过程中上调的代谢物，也是BCAA 分解代谢的副产物 (图 6c、d)。与这些发现一致的是，负责 BCAA 降解的丙酰辅酶 A 羧化酶 (由 PCCA 和 PCC 编码) 在脂肪和肌肉组织中都随着衰老而下调。 2-甲基丙二酰肉碱的血浆水平与脂肪组织中的 PCCA（r = −0.18，p = 0.008）和 PCCB（r =−0.20，p = 0.003）表达呈负相关。此外，琥珀酰辅酶 A 连接酶 (SUCLG1) 的 α 亚基编码基因在脂肪组织和肌肉组织中都随着年龄的增长而下调（图 S8）。这支持了以下假设：2-甲基丙二酰肉碱在血浆中的积累也可能归因于琥珀酰辅酶 A 连接酶功能的降低，如先前报告的那样。 主要的衰老下调模块 M11 包含 34 种代谢物，其指数与年龄呈负相关（r = −0.4，FDR = 1e-06）。M11的核心化合物主要由性激素中间体组成，包括脱氢表雄酮硫酸盐 (DHEA-S)（图 6c、d）。这些性激素中间体在男性和女性中都随着年龄的增长而下调。值得注意的是，DHEA-S 的血浆水平与脂肪组织中的雌激素受体 ESR1 呈正相关（r = 0.24，p = 0.003），但在肌肉组织中无此相关性（r = 0.005，p = 0.48）。这表明雌激素信号在两性脂肪组织的沉积和代谢中起着至关重要的作用。与此相一致的是，脂肪组织中雌激素受体编码基因 ESR1 的表达随着年龄的增长而降低，而雄激素受体编码基因 AR 的表达则保持相对不变。
![]()
图 6 血浆代谢物的网络模块及其与脂肪和肌肉基因的相互作用
1.通过整合转录组、表观遗传组、单细胞测序和代谢组数据，研究人员发现衰老会调节脂肪和肌肉组织中的不同细胞类型，如免疫细胞和脂肪细胞等。此外，衰老还会对葡萄糖响应性组织的代谢途径产生影响，如增加免疫细胞的比例，降低分支链氨基酸的降解通路活性等。这些结果为进一步理解衰老过程提供了重要的线索，并有望为相关疾病的治疗提供新的思路。2.通过代谢组学发现血浆代谢物与脂肪和肌肉组织中的基因表达之间的相关性提示，某些血浆代谢物可能是反映组织间通信的可靠生物标志物，并可能成为治疗年龄相关疾病的目标。3.本研究揭示年龄越大，脂肪组织中脂肪细胞的比例下降，而脂肪干细胞（ADSCs）和免疫细胞的比例增加。研究发现，在脂肪组织中，衰老会导致免疫细胞活动增加，而脂肪细胞的活性则降低；在肌肉组织中，衰老会降低氧化磷酸化、糖原分解和葡萄糖生成等代谢功能，并抑制快速收缩型肌纤维的基因表达，同时促进慢速收缩型肌纤维的基因表达。尽管本研究中采用了独立队列验证结果，但GTEx数据集的样本收集、测序和分析流程的差异导致验证结果不够一致。此外，单核RNA测序数据的样本量较小，可能限制了结果的稳健性。为了建立更牢固的因果关系，未来的研究需要进一步验证，比如使用免疫荧光和转基因实验等方法来深入了解网络中心基因在脂肪和肌肉组织中的动态表达和功能。![]()
Driving innovation for better life
