雄激素性脱发（AGA）是脱发中最常见的类型，近80%的男性和50%的女性在一生中都会经历脱发。雄激素性脱发的病理原因非常复杂，许多研究表明，雄激素功能异常与雄激素性脱发的发生发展密切相关。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗雄激素性脱发的药物仅有两种：外用米诺地尔和口服非那雄胺。这两种药物虽然通过不同的机制对雄激素性脱发取得良好的治疗效果，但在治疗过程中也存在一些严重的副作用。例如外用米诺地尔会导致瘙痒、干燥、接触性皮炎和面部多毛症，而口服非那雄胺会引起情绪障碍和性功能障碍。除了药物治疗外，基于二氧化铈纳米酶集成微针、干细胞衍生的培养基（CM）、外泌体和毛发移植的疗法也成为了新型的雄激素性脱发疗法。但这些疗法也面临着各种问题，例如成本高、患者依从性差、难以实现大规模临床治疗。因此，迫切需要开发治疗雄激素性脱发的新疗法。雄激素受体（AR）是类固醇激素核受体之一。它是一种配体依赖性转录因子，可以控制下游特定基因的表达。当睾酮被5α-还原酶还原为二氢睾酮（DHT）时，二氢睾酮可以与雄激素受体结合并转移到细胞核中，从而调节下游基因的表达。一些 FDA 批准的雄激素受体拮抗剂在口服用于治疗前列腺癌时已显示出有效的治疗效果。然而，由于口服这些药物用于治疗雄激素性脱发会产生严重的不良反应，包括男性性功能障碍，因此这些药物均未获批用于此适应症。2024年12月6日，浙江大学药学院的研究人员发表在《Journal of Medicinal Chemistry》（药物化学杂志）的一项研究中，报道了一种有效的非侵入性雄激素受体蛋白水解靶向嵌合体，可用于局部治疗雄激素性脱发。
研究示意图
雄激素性脱发患者秃顶头皮的毛乳头细胞（DPC）中雄激素受体的表达显著增加，导致其对雄激素更加敏感。随后，下游信号通路如Wnt /β-catenin信号通路和生长因子将被异常激活，从而导致稀疏的头发逐渐变小和生长期缩短，最终抑制毛发生长。使用小干扰RNA（siRNA）可以有效下调雄激素受体蛋白的表达并调节各种旁分泌因子的水平，最终成功促进雄激素性脱发小鼠模型中的毛发再生。这些发现表明雄激素受体有望成为雄激素性脱发治疗的潜在治疗靶点。
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 作为一种新的治疗方法，已成为药物化学家工具箱中的有用工具。蛋白水解靶向嵌合体是一种异双功能分子，由感兴趣的蛋白质 (POI) 配体、E3 泛素连接酶配体和共价连接它们的接头组成，并利用泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 通过降解靶蛋白有效治疗疾病。
蛋白水解靶向嵌合体的机制
对于雄激素性脱发的治疗，局部给药可以减少口服药物引起的全身副作用。此外，非侵入性给药方法可以保持皮肤结构的完整性，并可以提高患者的依从性。然而，目前还没有关于局部治疗雄激素性脱发的非侵入性雄激素受体蛋白水解靶向嵌合体的报道。因此，提高雄激素受体蛋白水解靶向嵌合体的皮肤驻留能力，开发一种适合非侵入性局部给药的版本对于治疗雄激素脱发具有重要意义。
本研究基于结构表征策略研究了不同结构的连接子和E3泛素连接酶配体对皮肤保留和降解活性的影响。合理设计帮助发现了一种具有强效雄激素受体降解和高性能皮肤保留特性的降解剂C6。体外和体内实验共同证明了其在有效治疗雄激素性脱发方面的潜力。这些发现为雄激素性脱发的治疗提供了新的思路，并鼓励进一步探索具有良好皮肤滞留特性的蛋白水解靶向嵌合体靶向其他靶点用于治疗皮肤病。基于C6分子强效雄激素受体降解和高性能皮肤保留特性在雄激素性脱发小鼠模型中评估了C6的毛发再生潜力。考虑到前述药代动力学特性的评估结果以及C6的溶解度特性，选择0.1和0.4％作为给药浓度。C57BL/6小鼠连续28天局部涂抹0.2％睾酮溶液，以模拟雄激素性脱发的发生。每天局部涂抹5％米诺地尔溶液、0.1％C6溶液和0.4％C6溶液，直至脱毛后14天。各实验组脱毛后不同天数的脱毛部位照片显示，模型组小鼠（Model）即使在21天后也没有表现出明显的毛发再生。这表明局部施用0.2％睾酮溶液可以成功建立了雄激素性脱发模型。C6 在雄激素性脱发小鼠模型中的毛发再生功效（各组脱毛后第 1、12、14、16、21 天的脱毛区域）此外，5％米诺地尔，0.1％C6和0.4％C6组均在脱毛后21天成功实现明显的毛发再生。值得注意的是，与5％米诺地尔组相比，0.1％C6组的毛发再生功效较低。然而，0.4％C6组以低于5％米诺地尔组的剂量实现了相当的毛发再生功效。此外，与模型组相比，所有三个治疗组都实现了显著的毛发再生。值得注意的是，0.4％C6组几乎达到100％的再生毛发覆盖率，与米诺地尔组相当。 毛囊生长分为三个阶段：生长期 (anagen)、退行期 (catagen) 和休止期 (telogen)。在毛囊的生长期，黑色素生成被激活，导致皮肤色素沉着。因此，皮肤色素沉着是毛囊生长进入生长期的直观指标。本研究表明，与模型组相比，0.4% C6 和 5% 米诺地尔组脱毛后色素沉着的天数明显更早，表明它们具有优越的毛发再生功效。0.1% C6 组也比模型组显示出更早的色素沉着，表明毛发再生潜力，尽管效果不如米诺地尔和高剂量组。参考文献：J. Med. Chem. 2024, 67, 24, 22218–22244
