豫见生殖 | UBE2S缺失会导致小鼠卵母细胞减数分裂I期停滞，但纺锤体组装检查点动力学正常
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2025-01-20 17:50
北京
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近年来，国内外生殖医学领域学术研究十分活跃，而阅读文献是临床医生的必修课，也是了解前沿知识的重要途径。为使各位同道更好地理解生殖医学相关文献的创新点和主体思想，妇产医典携手郑州大学第三附属医院生殖健康医院管一春教授团队推出【豫见生殖】学术专栏，定期翻译整理国内外生殖医学领域的研究进展，拎出文献研究最核心内容，精准发力，帮助大家快速了解并掌握文献精粹。
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调节细胞周期蛋白质的及时降解对卵母细胞成熟至关重要。卵母细胞能够通过泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质。在减数分裂过程中，后期促进复合物/细胞周期体（APC/C）是一种E3泛素连接酶，负责降解蛋白质。泛素结合酶E2S (UBE2S) 是一种E2泛素结合酶，可将泛素递送至APC/C。APC/C 已被广泛研究，但 UBE2S 在卵母细胞成熟和小鼠生育力中的作用尚不清楚。本研究利用 Ube2s 基因敲除小鼠来探讨 UBE2S 在小鼠卵母细胞中的作用。Ube2s 缺失的卵母细胞以减数分裂 I （MI）停滞为特征，纺锤体组装和纺锤体组装检查点（SAC）动力学正常。然而，UBE2S 的缺失会影响 APC/C 的活性。细胞周期蛋白B1 (CCNB1)和分离酶抑制蛋白(securin)是APC/C的两个底物，它们的水平持续升高，导致同源染色体分离失败。意外的是，减数分裂I期停滞的卵母细胞可以受精，胚胎也能够正常着床，但胚胎会在第10.5天死亡。总之，研究结果揭示了UBE2S在小鼠卵母细胞减数分裂和雌性生育力中不可或缺的调控作用。
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探讨UBE2S在小鼠卵母细胞减数分裂过程中的作用。
雌性 Ube2s−/− 小鼠由雄性 Ube2s−/− 小鼠与雌性 Ube2s+/− 小鼠杂交产生。为了研究Ube2s敲除小鼠的生育能力，将雌性Ube2s+/−和Ube2s−/−小鼠与野生型(WT)雄性小鼠自然交配。研究结果表明，Ube2s基因敲除的雌性小鼠不育。缺失Ube2s的雌性小鼠虽然能正常受孕，但其受精卵为三倍体，胚胎在第10.5天死亡，最终导致不育。Ube2s−/−雌性小鼠的卵母细胞在注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）后12小时大多表现为无极体排出（PBE），这表明Ube2s−/−卵母细胞可能在第一次减数分裂（MI）时被阻滞。通过活细胞成像技术检查了APC/C底物（CCNB1和securin）的动态变化，发现Ube2s−/−卵母细胞中的APC/C底物降解得更慢，表明APC/C活性降低导致Ube2s−/−卵母细胞中APC/C底物的不完全降解。在Ube2s基因敲除的卵母细胞中，纺锤体组装检查点 (SAC) 蛋白功能正常，但CCNB1和securin水平始终较高，从而无法激活分离酶（separase），导致同源染色体无法分离。结果表明，UBE2S的缺乏会影响卵母细胞减数分裂的进程，导致雌性小鼠不育。本研究验证了UBE2S在女性生育中的重要作用，证明UBE2S缺失导致卵母细胞减数分裂MetI到AnaI转换失败，这是由于SAC失活的情况下缺乏CCNB1和securin的降解，导致分离酶激活被抑制，从而导致同源染色体分离失败。Ube2s敲除的雌性小鼠不育是由于同源染色体分离失败导致受精后形成了三倍体胚胎。缺乏UBE2S的雌性小鼠无法生育后代，但在敲除小鼠中我们没有观察到卵母细胞排卵或胚胎着床的异常，胚胎死亡发生在E10.5。减数分裂是一种细胞过程，可使二倍体细胞产生单倍体配子，其正确执行对于这些配子的成功受精和持续发展至关重要。既往研究显示securin作为separase的抑制剂，当其降解时，separase被激活，导致同源染色体的分离和第一极体排出。然而，在UBE2S缺陷的卵母细胞中，并未观察到CCNB1或securin的完全降解。Ube2s−/−合子在胚胎植入前发育中没有显示出缺陷，这表明UBE2S对于MI是必需的，而不是第二次减数分裂（MII）。总体而言，研究显示UBE2S是MI阶段小鼠卵母细胞中一个必需的蛋白，它对于从中期到后期的转变至关重要，并且表明在正常SAC失活的情况下，APC/C活性不足会导致MI阻滞。UBE2S是小鼠卵母细胞MI中期-后期转变的必需蛋白质，且APC/C活性不足和正常的SAC失活会导致 MI 停滞。
郑州大学第三附属医院生殖健康医院住院医师，妇产科生殖医学硕士。毕业于山东大学附属生殖医院，师从秦莹莹教授。现从事生殖医学胚胎实验室工作，具有扎实的生殖医学理论基础。曾参与多项队列研究，发表论文2篇。
排版 | 温洁
审核 | June
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