一、子宫内膜癌免疫治疗进展
近年来，免疫疗法在子宫内膜癌尤其是晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效提高及预后改善方面发挥越来越大的作用。2023年的NRG-GY018研究和RUBY研究的两项重要研究成果表明免疫治疗（帕博利珠单抗、多塔利单抗）联合化疗可以明显改善子宫内膜癌患者预后，提高生存率，与错配修复良好（pMMR）患者相比，错配修复缺陷（dMMR）患者获益更佳。2024年的妇科肿瘤学会（SGO）年会上对这两项研究所公布的数据进行了更新[2-3]。
NRG GY018研究，患者接受卡铂/紫杉醇联合帕博利珠单抗或安慰剂治疗，然后接受维持性帕博利珠单抗或安慰剂治疗。
更新的数据结果显示：
▪ 在dMMR和pMMR子宫内膜癌队列中，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显示出获益趋势。
▪ 且无论PD-L1表达水平如何，使用帕博利珠单抗均可显著改善PFS，在PD-L1阳性pMMR子宫内膜癌队列中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为13.1个月和8.5个月。在PD-L1阴性pMMR子宫内膜癌队列中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为15.1个月和11个月。
RUBY研究中原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者接受卡铂/紫杉醇联合PD-1抑制剂多塔利单抗或安慰剂治疗，随后接受多塔利单抗或安慰剂单药治疗，在2024年8月第二次中期分析中达到了PFS和OS的双重主要终点。该研究分为2部分，第1部分探索了在维持阶段使用多塔利单抗对比安慰剂的疗效。
OS终点数据：在总人群中，与接受安慰剂加卡铂-紫杉醇治疗的患者相比，多塔利单抗加卡铂紫杉醇治疗的患者死亡风险降低了31%，多塔利单抗组的中位OS为44.6个月，安慰剂组的中位OS为28.2个月，24个月时Kaplane-Meier生存概率分别为70.1%和54.3%。
▪ Dmmr-MSI-H队列中，与接受安慰剂加卡铂-紫杉醇治疗的患者相比，多塔利单抗加卡铂-紫杉醇治疗的患者死亡风险降低了68%，多塔利单抗组未达到中位OS，安慰剂组的中位OS为31.4个月，24个月时Kaplane-Meier生存概率分别为82.8%和57.5%。
▪ 在pMMR-MSS队列中：与接受安慰剂加卡铂-紫杉醇治疗的患者相比，多塔利单抗加卡铂-紫杉醇治疗的患者死亡风险降低了21%。多塔利单抗组的中位OS为34.0个月，安慰剂组的中位OS为27.0个月，24个月时Kaplane-Meier生存概率分别为66.5%和53.2%。
PFS2终点数据：全人群中，多塔利单抗组中47.3%的患者和安慰剂组中63.9%的患者在首次后续抗癌治疗中出现进展或死亡。多塔利单抗组患者中位PFS2改善了13.9个月（多塔利单抗组中位PFS2为32.3个月，安慰剂组中位PFS2为18.4个月）。
▪ dMMR-MSI-H队列中:多塔利单抗组中24.5%的患者和安慰剂组中58.5%的患者在首次后续抗癌治疗中出现进展或死亡。由于多塔利单抗组的中位PFS2尚未达到，而安慰剂组的中位PFS2为21.6个月，因此尚无法计算该人群中PFS2的改善数值。
▪ 在pMMR-MSS队列中，多塔利单抗组中53.6%的患者和安慰剂组中65.8%患者在首次后续抗癌治疗中出现进展或死亡。多塔利单抗组患者中位PFS2改善了8.7个月（多塔利单抗组中位PFS2为24.6个月，安慰剂组中位PFS2为15.9个月）。
多塔利单抗联合卡铂-紫杉醇在原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的总体人群中显示出具有统计学意义和临床意义的OS益处，以及可接受的安全性。
二、子宫内膜癌靶向治疗进展
奥拉帕利作为一种PARP抑制剂，与免疫检查点抑制剂联合使用时，为晚期或复发性子宫内膜癌患者带来了显著的生存获益。无论MMR状态如何，均能有效延长患者的无进展生存期。
PARP抑制剂具有免疫调节特性，可以增强肿瘤细胞的免疫应答。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了DUO-E研究结果[1]明确了免疫治疗联合PARP抑制剂的可能性以及安全性。DUO-E研究首次证明了免疫疗法联合PARP抑制剂对晚期或复发性子宫内膜癌的临床获益。
DUO-E研究是一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期临床试验，纳入718名既往未经一线化疗的新诊断Ⅲ/Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者。DUO-E研究纳入了更多的亚洲人群近30%（NRG-GY018研究中亚洲人群占比不足6%，RUBY研究中亚洲人群占比不足4%），而且Ⅳ期子宫内膜癌占比更多（41.4%）。
尽管如此，DUO-E研究也达到了PFS和OS双重终点[5]，结果显示：在全人群中，度伐利尤单抗组和度伐利尤单抗联合奥拉帕利组中位PFS分别为10.2个月、15.1个月，优于单独化疗组（9.6个月）；与单独化疗组相比，上述两组可分别降低疾病进展或死亡风险29%和45%；单独化疗组中位OS为25.9个月，度伐利尤单抗组和度伐利尤单抗联合奥拉帕利组则均未达到，其中度伐利尤单抗联合奥拉帕利组对比单独化疗组可降低死亡风险41%[6]。
DUO-E研究首次展示了免疫疗法联合PARP抑制剂奥拉帕利可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著获益。奥拉帕利的加入进一步增强了ICIs在子宫内膜癌中的作用，无论MMR状态如何，均能为患者带来PFS的显著改善[7]。
基于DUO-E研究在pMMR和dMMR人群中的突破性成果，FDA批准了度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇，随后进行度伐利尤单抗单药维持治疗，用于治疗dMMR原发性晚期或复发性子宫内膜癌，目前2024年NCCN.v3子宫癌指南对于该治疗方案也进行了积极推荐[8]。
RUBY 研究第2部分达到了PFS主要终点，多塔利单抗+化疗随后进行多塔利单抗联合尼拉帕利的维持治疗，联合用药的安全性特征与单个药物的已知安全特征一致，OS 数据正在随访中。
PFS数据结果：dMMR-MSI-H队列PFS结果尚未达到（NE vs 7.9mo）。pMMR-MSS队列中多塔利单抗联合尼拉帕利PFS 14.3个月对比安慰剂组8.3个月，同样在整体人群中也观察到加入尼拉帕利后，多塔利单抗+尼拉帕利对比安慰剂组PFS为14.5 vs 8.4个月。对比此前报道的多塔利单抗对比安慰剂的结果为11.8 vs 7.9个月疗效有提高。
本研究未对入组患者的BRCA和HRD状态进行分层，因为在卵巢癌维持治疗的临床实践中，PARPi获益的主要人群在于这两类患者。
该研究尝试探索如何提高pMMR-MSS人群的PFS和OS获益，未来最终结果发布可能有助于区分晚期内膜癌患者用药，dMMR-MSI-H人群使用免疫单药维持，而pMMR-MSS人群选择免疫联合PARP抑制剂维持。
2024年ASCO年会上我国两项晚期、复发和转移子宫内膜癌研究也公布了自主研发药物和临床试验数据成为国之骄傲。Benmelstobart（TQB2450）联合安罗替尼治疗晚期、复发或转移性子宫内膜癌的TQB2450-II-08研究和呋喹替尼联合信迪利单抗治疗pMMR晚期子宫内膜癌的FRUSICA-1研究，为晚期或复发性子宫内膜癌二线治疗带来更多治疗希望。
TQB2450-II-08研究[9]：队列1为非MSI-H/dMMR患者接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼治疗，队列2为MSI-H/dMMR患者接受贝莫苏拜单抗治疗，队列3为非MSI-H/dMMR患者接受安罗替尼治疗。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的ORR，次要终点包括研究者评估的ORR、PFS、OS、DCR、DOR和安全性。
队列1分为两个阶段。第一阶段为探索性研究，入组22例患者，第二阶段入组85例患者。队列1-3分别为：107例、32例和31例。队列1-3中，独立评审委员会（IRC）评估的ORR分别为31.76%、34.38%和22.58%；中位PFS分别为8.38个月、8.21个月和6.80个月；中位OS分别为21.72个月、27.66个月和16.03个月描述。
FRUSICA-1研究[10]结果显示，中位随访时间15.7个月，在可评估疗效的患者中，IRC评估的信呋组合ORR和疾病控制率（DCR）分别达到35.6%和88.5%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为9.5个月和21.3个月，这些数据表明信呋组合在近期疗效和远期疗效上均表现出色。
对于既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者，mPFS达到了13.8个月，证实无论患者是否使用过贝伐珠单抗，均可从信呋组合中获益。
在安全性上，联合疗法具有可控的毒性。
随着临床试验数据的完善，上述贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和信呋组合靶免联合治疗在子宫内膜癌适应症的获批，将有望改善中国经治pMMR-MSS子宫内膜癌患者的生存质量和预后，为晚期、复发转移子宫内膜癌患者二线用药提供全新的治疗选择。
三、子宫内膜癌抗体偶联药物（ADC）治疗进展
随着研究的进步，抗体-药物偶联物（ADC）的应用在子宫内膜癌中非常重要且很有前景。
子宫内膜癌最具侵袭性的组织学亚型（浆液性、透明细胞和癌肉瘤）中HER2过表达的发生率很高。第55届美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究公布了子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌队列的生物标志物和亚组分析数据，HER2表达阳性妇科肿瘤患者均能从ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）的治疗中获益。子宫内膜癌队列结果显示与子宫内膜癌患者的客观缓解率（ORR）相比，在HER2更高表达的子宫内膜癌患者中，ORR更高。2024年V1版NCCN子宫内膜癌指南推荐T-DXd作为≥2线标准治疗[8]。
此外，靶向TROP2和Fra等的新型ADC药物也在子宫内膜癌治疗中取得诸多进展，今年ESMO大会上多项靶向TROP2的ADC药物在妇科肿瘤领域相关研究中得以展示。
四、总 结
子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤，晚期或复发性子宫内膜癌预后较差，治疗进展十分有限，且化疗耐药性问题显著，迫切需要新的治疗方案。随着对肿瘤机制研究的不断深入，分子靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗在复发或转移性子宫内膜癌领域打破了既往手术、放疗、化疗的诊疗局限，为子宫内膜癌精准治疗提供坚实的基础，为临床诊疗带来更多的借鉴。随着我国国产新药的上市，将大大降低患者的治疗负担。
专家简介
杨淑丽 教授
专家简介
何玥 教授
专家简介
王胜倩 医生
参考文献：
编辑 | 温洁
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