医典问道 | 冒韵东教授：内异症合并不孕的临床管理要点
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2024-12-31 17:50
北京
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日前，《柳叶刀》（The Lancet）社论指出，全球有10%的育龄女性患有子宫内膜异位症，但目前的治疗水平却低得令人难以接受。研究发现，不孕症与子宫内膜异位症之间有着密切的关系。据统计，30%~50%的子宫内膜异位症患者合并不孕症，且不孕症女性患子宫内膜异位症的概率比正常女性高6倍~8倍。那么，对于内异症合并不孕的患者，临床治疗的难点，主要集中在哪些方面？目前对于需要手术的内异症不孕患者，手术前准备和手术过程中有哪些注意事项？手术后如何推荐生育策略？生育后，可采取哪些管理策略？妇产医典特邀南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院/江苏省妇幼保健院冒韵东教授就内异症合并不孕的临床管理相关问题进行解析。
△冒韵东教授采访视频
对于内异症合并不孕的患者，临床治疗的难点，主要集中在哪些方面？
多年来的基础研究发现，内异症会对卵泡的发育、卵子的质量、受精、早期胚胎的质量、胚胎着床等产生影响，且内异症患者的流产风险也较高。所以说，从卵泡发育到怀孕整个过程中的所有环节，内异症都可能产生不利影响。具体到某一个人时，只要其中一个环节受到影响，就可能使其成为内异症合并不孕患者。
目前，内异症的发生率较高，约10%~15%，甚至更高。因为妊娠、哺乳对内异症有抑制作用，有部分患者，结婚生育年龄较早，内异症尚未影响到生育。而随着社会的发展、生育年龄的推迟等因素，不孕症人群中内异症的发现率也越来越多。所以，在不孕症人群中，内异症是影响妊娠的非常重要的疾病。在内异症合并不孕的诊断方面，有哪些要点和临床注意事项？
以往，内异症的诊断更多的是靠手术，但要有手术指征。
如一个不孕症患者，通过影像学检查发现有卵巢囊肿，大小≥4cm，由于担心囊肿并发症、恶变等风险，可能会比较积极的去做手术。手术中剥除下来的囊壁组织进行病理检查，进而确诊卵巢子宫内膜异位症囊肿。但在不孕症的诊治过程中，如果仅仅关注有囊肿的内异症，至少会漏掉一多半的内异症患者。因为很多内异症不一定有卵巢囊肿表现。对怀孕有影响的内异症病灶主要分布在盆腔当中，跟经血逆流、免疫因素等相关。没有长在卵巢内的盆腔病灶，即非囊肿型的子宫内膜异位症，由于没有引起卵巢囊肿，所以特别不容易发现。超声是一种常用辅助检查方法，基本不会漏掉卵巢内异囊肿，但会漏掉大量的非囊肿型的子宫内膜异位症。怎么来发现这样的病人？对于不孕症患者，病史采集时，应仔细询问患者从月经初潮到就诊期间的身体情况，尤其重视有无痛经史、深部性交痛史、慢性盆腔痛等病史。要给每一个不孕症患者仔细的行妇科检查。其中，子宫骶韧带触痛是诊断早期内异症或非囊肿型内异症非常关键的指标。CA125是常用的实验室检查指标，但其特异性不够好。基于本中心研究，认为非月经期CA125超过15U/ml，内异症可能性大，需引起警惕，当然要排除其它卵巢肿瘤、盆腔炎急性或亚急性期可能。根据本中心的预测模型相关研究，将不孕、痛经、性交痛、骶韧带触痛、CA125≥15U/ml（不孕加上另外的4个指标当中的2个）作为预测指标，其非囊肿型内异症预测价值可以超过84%~86%，临床应用中甚至超过90%。基于这一预测模型，在处理不孕症的时候，不仅要临床上明确子宫内膜异位症的诊断，还可以给予相应的治疗，如宫腹腔镜手术、生育指数评分，进而提高自然妊娠率，以及预测患者术后怀孕的可能性等。如果患者还合并有输卵管不通或者有男性因素，还可以在助孕前进行内异症预处理，进而提高助孕效果。
目前对于需要手术的内异症不孕患者，手术前准备和手术过程中有哪些注意事项？
对于不孕合并有卵巢内异症囊肿者，目前有很多明确的有关手术的指南、共识。
对于不孕合并有非囊肿型内异症者，是否手术或药物预处理存在争议。有研究显示，对于这类患者，如果不对内异症进行任何处理就直接助孕，无论是人工授精或者试管婴儿，结果都会很糟糕，所以对这类病人，临床诊断后应该重视。
那么，对于不孕合并有非囊肿型内异症者，如果痛经、慢性盆腔痛症状不重，是不是就不需要手术？并不是这样的。如果患者比较年轻，卵巢功能好，输卵管曾经做过或者没做过手术，且男方生殖功能没有问题，腹腔镜手术除了确诊内异症外，还可把內异病灶去除掉，术中还可以做生育指数（EFI）评估。大部分这类患者的EFI评分在6分及以上，可以在术后获得很好的自然妊娠机会。这对患者而言，则是多了一个治疗选择和自然妊娠的机会。
如果术后1-1.5年仍未自然妊娠，再行助孕同样可以得到一个很好的结果。
并且通过手术确诊内异症的病人，在日后的助孕当中，也是可以根据诊断和既往治疗史，去设计适合的助孕方式或预处理后助孕，进而得到更好的妊娠结果。
需要注意的是，通过相关临床指标怀疑非囊肿型内异症者进行腹腔镜手术时，一定要仔细探查盆腔，避免漏诊病灶较小的轻度内异症患者、以及病灶位置隐匿、病灶不典型的患者。还要注意的是，非囊肿型内异症不一定就是轻度内异症，有些患者因为子宫直肠陷凹粘连等影响分期较重。
总体来说，大部分非囊肿型内异症患者的分期较轻（I-II期），手术相对来说没有那么困难，而且手术以后的自然妊娠率也会非常的好。另外，手术以后，患者的痛经、性交痛及慢性盆腔痛等症状也可以大大的减轻，可以说是一举两得。
所以，对于不孕症首先进行病因诊断是非常重要的。一旦搞清病因，治疗的方向也就明确了。
北京协和医院的一项纳入500多名不明原因不孕患者的研究显示，通过宫腹腔镜手术，超过70%的所谓不明原因不孕患者患有内异症，且大部分为非囊肿型内异症。而这样的病人通过手术，既能提高妊娠率，又能明确诊断，还能去除囊肿，解决疼痛，可见手术仍然是诊治不孕症合并内异症非常重要的手段。当然，对于年龄较大、双侧卵巢异位症囊肿、卵巢功能减退的患者，则需慎重手术。
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图源：子宫内膜异位症生育指数评分及其临床意义.中国实用妇科与产科杂志。
EFI评分在6分及以上者，术后自然妊娠的机会约为50%~75%。
对于Ⅰ-Ⅱ期内异症病人，术后1-1.5年可尝试自然妊娠，期间可根据患者情况，个体化给予促排卵、及排卵后孕激素治疗。对于Ⅲ-Ⅳ期内异症病人，因很难把病灶处理干净，病灶残留及复发风险比较大，即使EFI评分在6分及以上，自然试孕的时间也不要太长，一般3-6个月，绝对不要超过一年。Ⅲ-Ⅳ期内异症病人试孕3~6个月后仍未怀孕者，若男方生殖功能正常，结合患者意愿、年龄、其他不孕相关因素等，可选择人工授精或试管婴儿。总之，对于不孕症合并内异症的患者，应综合考虑考虑夫妻双方的多种因素，决定生育策略。对于内异症，手术处理除诊断、治疗外，EFI是一个非常好的妊娠预测指标，有利于指导选择怀孕方式，及制定个体化的疾病处理方案。
子宫内膜异位症实际上是贯穿育龄期女性全过程的疾病，一直可能会持续到更年期。所以患者完成生育后，千万不要因此忽略疾病的进展性。
由于目前国家鼓励生育，很多家庭还有二胎或三胎计划，分娩后可以适当延长哺乳时间，因为哺乳期间的闭经对内异症有一定的抑制作用，但要注意，延长哺乳的时间并不是无限的，约半年到1年，且如果哺乳期间月经来潮，则抑制作用减弱。月经复潮或老大1岁以后，就可以建议其试孕，不太建议这类患者等第一个孩子3、5岁后再去怀孕。根据目前的国内外指南、共识，患者完成生育后，建议长期管理：①年龄超过35岁，没有生育需求的患者，可以选择含孕激素的避孕环（LNG-IUS）治疗，一是可以避孕，二是上环3个月至1年后多会月经停止，痛经缓解，也可避免经血逆流产生新的盆腔內异病灶；②年轻、不吸烟且没有血栓病史或家族史的患者，也可以选择短效口服避孕药治疗，35岁之前口服相对安全，35岁以上到39岁，如果有血栓病史或家族史，则血栓风险增加，年龄超过40岁，即使没有血栓病史或家族史也不主张再去用口服避孕药，用药方法包括连续用药（月经停止，效果较好，但用药1个月后避孕效果降低，需配合其他避孕方式）和周期规律用药（兼具避孕和抑制病灶作用，仍有月经周期来潮，病灶抑制效果略差）；③内异症病情严重、复发风险高的患者，可以考虑先GnRH-a治疗2-3疗程后，再行短效口服避孕药治疗或者地诺孕素治疗；④年龄偏大者，除GnRH-a治疗外，可以长期使用地诺孕素；⑤GnRH-a治疗常有比较明显的副作用，如潮热、盗汗、睡眠质量变差、骨钙质流失等绝经相关症状，可以选择反向添加雌激素等对症治疗方法来防治；⑥地诺孕素可以在月经周期的任何时期使用，常见的不良反应是不规则子宫出血，可以在使用地诺孕素前，先GnRH-a治疗2-3疗程让患者闭经，进而规避用药所致的不规则子宫出血的发生。以上是完成生育后至更年期到来之前的一些长期管理策略。但需要注意的是，对于这类患者，更年期之后并非就万事大吉了，少部分内异症患者在更年期以后，仍然有内异症症状甚至出现卵巢子宫内膜异位囊肿，且这种情况的恶变率较高，所以对于更年期以后的患者，若内异症病灶仍活跃或者出现卵巢內异囊肿，可能需要手术治疗，以防漏诊恶变，给病人生命带来威胁。
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▪ 南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院/江苏省妇幼保健院临床生殖医学中心 医学博士，主任医师。
▪ 从事妇产科学/生殖医学临床、教学及科研工作近40年。主要从事妇科及生殖内分泌，不孕症，子宫内膜异位症/子宫腺肌病，妇产科超声，辅助生殖技术及腹腔镜手术等的临床和科研工作。主持及参与多项国家、部、省及卫生厅科研课题。在国内外核心期刊发表论文150余篇，参编专业教科书及专著多部。
▪ 现任中华医学会生殖医学分会委员；中国医师协会生殖医学专业委员会委员兼生殖外科学组副组长；中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会副主任委员；中国性学会女性生殖医学分会副主任委员兼生殖外科学组副组长；中国医师协会微无创医学专业委员会生育力保护学组副主任委员；中华医学会妇产科分会华东地区内镜学组委员；江苏省医师协会生殖医学分会副主任委员；江苏省医师协会医学遗传分会会长；江苏省研究型医院协会生殖医学分会主任委员；江苏省生殖健康与不孕症医疗质量控制中心主任。
▪ 《中华生殖与避孕杂志》、《生殖医学杂志》编委。
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