医典回眸 | 隋龙教授：2024生殖道感染疾病诊疗的回顾与展望
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2025-01-17 17:50
北京
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时光流转，华章日新。充满挑战的2024年悄然而逝，充满希望的2025年即将到来。这一年，妇产科领域的发展，无论是临床还是科研都步伐铿锵！正值岁末，妇产医典【医典回眸】栏目以年终学术盘点回顾2024的沧海月明，以顶级大咖声音揭开2025的崭新篇章！本期特邀复旦大学附属妇产科医院隋龙教授、丛青博士盘点、回顾女性生殖道感染疾病的诊疗进展、热点，与各位同道携手共进。
△点击观看隋龙教授解读生殖道感染疾病的诊疗热点
阴道微生态是研究女性阴道内微生物和微环境的一门科学，近十余年来，随着分子生物学的迅猛发展，阴道微生态的研究取得了很多突破性的进展，使医疗界对阴道炎症有了新的认识，孵育了多个新的研究热点，包括：阴道微生态失衡与 HPV 感染、子宫内膜异位症与微生物群变化、微生态检测指导治疗等方面。2024年9月，北京协和医院朱兰教授在Nature Communications上发表了人工阴道菌群形成研究成果。该研究对39名接受腹膜法阴道成形术的MRKH患者进行了长达4年的跟踪随访，通过多时间点、多部位采样及组织学分析、高深度宏基因组学测序分析，详细记录了人工阴道菌群的形成及演化过程。研究发现，人工阴道初建时几乎是空白生态，邻近的阴道浅凹和肛门区域微生物成为 “种子库”。术后2-4年乳杆菌含量增加，演变为类似术前阴道浅凹菌群的稳态结构。北京清华长庚医院廖秦平教授团队历时20多年攻关，创建了适合我国国情的阴道微生态评价体系和下生殖道感染精准诊疗系统，2024年12月，廖教授联合其他5家医院、4家医药企业完成的“女性下生殖道感染精准诊疗体系的构建和应用”项目，荣膺2024年度华夏医学科技奖一等奖，不仅提高了女性下生殖道感染的诊断和治疗水平，还为女性健康提供了更全面的保障。
肛门癌是紧随宫颈癌之后的HPV导致的第二大癌症，女性发病人数略高于男性。然而，不同于100多年前就开始的早期筛查，肛门癌直到现在主要筛查方法是依靠医生肛门指检和肛门镜检查，也就是触手可及和肉眼可见的肛门癌才能被发现，这与宫颈癌成熟的三阶梯筛查（HPV细胞学-阴道镜-组织病理检查）相距甚远，亟需与阴道镜相似的早期检查技术。高分辨率肛门镜（HRA）是基于妇科阴道镜发展出的一项技术，由于肛门上皮内瘤变（AIN）的发病与下生殖道病变有高度相似性和相关性，该领域近年在妇产科发展迅速，国际宫颈病理和阴道镜联盟（IFCPC）会议、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）会议等国际大会均已将其列为主要专题之一。复旦大学附属妇产科医院隋龙教授团队是国内最早开展并深耕于HRA与AIN的团队，2023年发表肛门上皮内瘤变诊治中国专家共识，2024年发表首篇肛门上皮内瘤变英文专家共识，并先后牵头三项随机、双盲、多中心、安慰剂对照多中心临床医学研究，拟评价重组人乳头瘤病毒九价疫苗在18-45岁中国男性人群的保护效力、免疫原性和安全性的Ⅲ期临床试验。
HPV感染的防控和疫苗应用在全球和中国都取得了显著进展。（1）预防性HPV疫苗：《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》指出，9至14岁女性接种2剂次二价HPV疫苗可以获得与3剂次相同的免疫效果。世卫组织建议各国应为9至20岁的女性提供一剂或两剂疫苗接种，建议21岁以上女性接种两剂。目前国内，已有多家研究机构专注九价男性HPV疫苗，国内首个男性HPV疫苗已开启预约。近年来中国HPV疫苗研发领域蓬勃发展，已有两个国产一代疫苗上市，第二代疫苗临床评价正顺利开展，第三代疫苗如“二十价”疫苗研发已取得实质进展，实现从“跟跑”到“领跑”的角色转变。（2）治疗性HPV疫苗：临床开发中，目前全球已有7种候选HPV DNA治疗性疫苗，其中目前唯一进入3期临床研究的是VGX-3100，以HPV16和HPV18的E6和E7蛋白为抗原靶点的DNA疫苗，适应证是治疗高级别宫颈鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL），其采用电穿孔设备CELLECTRA™-5PSP对注射部位电击提高DNA疫苗进入细胞内的效率，来增强免疫原性。VGX-3100是安全有效的治疗性HPVDNA疫苗，并有望成为全球第一个上市的治疗性HPV疫苗。1、预防性HPV 疫苗对已感染HPV或癌前病变患者无治疗效果，治疗性HPV疫苗的开发为预防和治疗宫颈癌的方法提供重要的补充。
2006 年，预防性HPV 疫苗上市，但对已感染HPV 或癌前病变患者无治疗效果。治疗性HPV 疫苗的开发为预防和治疗宫颈癌的方法提供重要的补充。目前，治疗性HPV 疫苗正处于早期临床研究阶段，与现有预防新感染的预防性HPV 疫苗不同，治疗性疫苗将被设计用于清除或治疗现有的HPV 感染及其相关的癌前病变和侵袭性宫颈癌。2024年，北京大学人民医院魏丽惠教授牵头发表《治疗性HPV疫苗研究开发策略专家共识》，制定合理的开发策略，不仅可以让治疗性HPV疫苗产品开发企业少走弯路，提高转化效率，而且可以使HPV 感染及相关病变甚至癌变患者及早受益。该共识重点阐述了治疗性HPV 疫苗临床开发方向、研究人群、特性和接种规划，旨在加快和推进其研发，为开发治疗性HPV 疫苗产品及国家制定相关政策提供借鉴和参考，可以让相关研发企业少走弯路，提高转化效率，在未来30~40年消除宫颈癌的道路上挽救更多的生命。
2、重视加强子宫颈癌防治知识和理念的科普宣传，积极开展对社会公众，特别是女性人群的科普教育，使女性做好自己健康的第一责任人极其重要。
广泛普及子宫颈癌防治知识和理念，是提高HPV 疫苗接种率和子宫颈癌筛查覆盖率的重要举措，应强调早期筛查和HPV 疫苗接种，提高女性健康第一责任人意识，促进受众者健康生活方式的养成。因此需要专业机构编制和发布子宫颈癌防治健康教育核心信息，以确保其专业性和科学性。2024年，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会等学会共同编写了《中国子宫颈癌防治科普指南》，充分发挥各级工会、妇联、学会和协会等社会组织的作用，利用互联网、移动客户端等新媒体和传统媒体，全方位、多层次开展科普宣传，普及子宫颈癌防治知识，以降低子宫颈浸润癌的风险。在科普教育中，科普的核心是知识的科学性和准确性，为此，该指南为广大医务工作者提供了子宫颈癌三级预防科普特点、方法及核心知识点，助力推动子宫颈癌防治科普工作。
3、重视60岁以上女性子宫颈癌诊治情况，发布最新版老年子宫颈癌诊治中国专家共识（2024）。
子宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。我国60岁及以上子宫癌患者占比24.8％。相比年轻患者，老年女性新发宫颈癌确诊时期别更晚，在治疗过程中接受根治性手术的可能性低，完成规范化根治性同步放化疗的比例更低，其总生存率更差。目前缺乏针对老年子宫颈癌患者诊疗的指导意见，为规范中国老年女性子宫颈癌的诊疗，2024年，中国老年学和老年医学学会妇科分会组织专家依据循证医学证据，结合临床诊疗经验，形成中国专家共识，旨在为老年子宫颈癌的诊治决策提供帮助。1.对于60岁及以上宫颈癌患者，建议使用综合老年评估（CGA）进行客观全面的评估，预测不良结局。2.对于经过CGA评估的60岁及以上宫颈癌患者，建议MDT团队为其制定最佳治疗方案。
3.对于转化区部分或完全不可见、细胞学结果为HSIL或更严重、细胞学结果异常但在阴道镜检查中未发现相应病变的老年女性，建议在行宫颈多点活检的基础上充分进行子宫颈管刮取术（ECC）。4.对于老年新诊断宫颈癌患者治疗前需全面评估内科合并症，综合病史、查体、实验室检查、病理学检查及影像学检查、阴道镜检查等，进行FIGO/TNM分期，决定治疗方案。6.IA -IB1期、年龄60-70岁、无合并症、CGA评分为第１组的老年宫颈癌患者，可选择手术治疗，术后根据病理检查是否具有高中危因素进行辅助放化疗。对于符合低风险标准的、无手术禁忌证的老年宫颈癌患者，建议行筋膜外子宫切除术＋盆腔淋巴结评估。7.对于肿瘤直径≤２cm的IB1期以前（包括ＩＡ１期伴淋巴脉管间隙浸润）选择手术的老年宫颈癌患者，建议进行前哨淋巴结活检（SNB）。8.CGA评估能耐受放化疗的老年宫颈癌患者均应行根治性同步放化疗；对于老年患者，不推荐缩小甚至省略推荐放疗靶区；子宫颈癌术后伴有高危险因素时，需术后补充辅助放化疗；符合Sedlis标准的中危患者，需术后补充放射治疗；根治性放疗或者术后高危放疗患者，能够耐受化疗的患者至少５周期的顺铂同步化疗。9.老年患者不推荐新辅助化疗；不推荐规范放化疗后行巩固化疗；靶向治疗和免疫治疗根据老年患者全身情况及肿瘤治疗情况进行个体化选择。10.老年宫颈癌患者术后复发，首选放化疗，根据全身情况及肿瘤治疗情况、免疫靶标进行维持治疗；放射治疗野外复发或者既往未接受过放射治疗的局部复发，首选放化疗；放射治疗后的野内复发或者非中心性复发，需要开展多学科讨论，制定个体化治疗方案。1、诊断现状：虽然根据病史、症状和体征以及实验室检查可以诊断大部分常见的生殖道感染性疾病，但随着社会的发展，生活方式的改变以及人口流动和对外交流的变化，新的女性生殖道感染状态对现有诊断系统提出了诸多挑战。需要新的诊断技术、思路和分析系统才可能应对。
（1）病史采集和症状评估：医生通常会详细询问患者的症状，如阴道分泌物的量、颜色、气味，是否伴有瘙痒、灼痛、性交痛等。例如，外阴阴道假丝酵母菌病（Vulvovaginal Candidiasis, VVC）常瘙痒症状较为明显，出现外阴潮红、白色豆腐渣样、凝乳状分泌物；细菌性阴道病（Bacterial Vaginosis, BV）分泌物可能呈灰白色，有鱼腥臭味；滴虫性阴道炎（Trichomonal Vaginitis, TV）是由阴道毛滴虫（Trichomonas Vaginalis）引起的常见阴道炎症，也是常见的性传播疾病，以外阴瘙痒、泡沫状黄白色稀薄分泌物为特征。需氧菌性阴道炎（Aerobic Vaginitis，AV）是以阴道内乳杆菌减少或缺失，需氧菌增多引起的阴道炎症，AV患者阴道菌群多样性增加，病原体相对复杂，以B族链球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、咽峡炎链球菌、肺炎克雷伯菌等多种需氧菌和兼性厌氧菌增多常见，还易合并其他阴道感染；混合性阴道炎（Mixed Vaginitis）是由两种或两种以上的致病微生物导致的阴道炎症，在临床上比较常见，其较单一阴道炎症诊治困难，且常伴随着复杂阴道微生态环境的存在。同时需了解患者的性生活史、既往病史、月经周期、避孕方式等信息。例如，使用宫内节育器的女性可能增加生殖道感染的风险，经期不注意卫生也容易引发感染。（2）实验室检查：是诊断生殖道感染的关键环节。包括镜检法、培养法、免疫检测法（抗原、抗体检测）、分子生物学检测（PCR、NGS）、阴道微生态评价体系。通过阴道分泌物涂片镜检，可以观察到细菌、真菌、滴虫等病原体的形态。例如，在显微镜下发现滴虫呈梨形、有鞭毛，即可诊断为滴虫性阴道炎。进行细菌培养、真菌培养和药敏试验，对于反复感染或难治性感染的病例尤为重要。生化检查是指阴道分泌物中的pH值、过氧化氢浓度、白细胞酯酶等指标。PCR检测是通过检测病原体的DNA或RNA来诊断感染。PCR检测具有高灵敏度和高特异性，适用于检测HPV、HSV-II、衣原体、淋球菌等病原体。微生态检测是通过评估阴道微生态的平衡状态，包括乳杆菌的数量和功能、阴道pH值、白细胞酯酶等指标，来诊断阴道微生态紊乱。2024年，多组学的研究和应用为阴道微生态失调所导致的各种阴道感染的诊断和研究提供了新的思路和路径。诸如，基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学、微生物组学等的引入和研究，将大大促进我们从分子水平对阴道微生态环境进行再认识，重新构建人们认识阴道感染的临床诊疗框架。2、治疗现状：女性生殖道感染治愈率不高，复发率高是学界面临的严峻挑战。杀菌-消炎-恢复阴道健康微生态依然成为学界的共识。
（1）抗微生物药物：针对不同的病原体使用相应的药物。VVC治疗用药分为局部用药和口服用药两种，目前国内妇产科临床常用的局部阴道栓剂包括克霉唑、咪康唑等，口服抗真菌唑类药品包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。临床发现，口服用药的治愈率，包括近期的治愈率，在逐渐降低。奥特康唑（Oteseconazole）（2022年美国FDA上市，2023年中国上市）是一种新型口服生物可利用的真菌细胞色素P450酶51（CYP51）选择性抑制剂，奥特康唑对真菌CYP51的亲和力是对人CYP51的2200倍以上，对真菌具有高选择性，高于现有的其他唑类药物，用于治疗重度VVC和RVVC。BV主要使用甲硝唑、克林霉素等抗生素，治疗方式包括口服和阴道局部用药。TV则以甲硝唑或替硝唑全身治疗为主，性伴侣也需要同时治疗，以避免交叉感染。AV以阴道用克林霉素、口服头孢呋辛、喹诺酮类抗生素为主，性伴无需常规筛查及治疗。混合性阴道炎及时、准确的诊断是治疗的基础，缺乏统一的治疗规范，治疗需个体化，症状缓解后易反复发作，需要长期管理和随访，比单一阴道炎症的治疗时间长，药物治疗的同时需要管理性伴、强调随访，建立整体治疗方案。（2）调节阴道微生态药物：随着对阴道微生态认识的加深，越来越多的医生会在抗感染治疗后，使用乳酸杆菌制剂来恢复阴道的正常菌群。例如，使用阴道用乳酸杆菌或乳酸球菌活菌胶囊，以增加阴道内有益菌的数量，维持阴道的酸性环境，增强阴道的自净能力。
3、存在的争议：诊断方面的争议主要在于无症状感染的处理和诊断标准的准确性；治疗方面的争议在于抗生素的使用方式和替代疗法的有效性和安全性。
无症状感染的处理：有些女性在检查中发现存在生殖道病原体，但没有明显的症状。对于这种无症状感染是否需要治疗存在争议。一种观点认为，无症状感染可能会在一定条件下转变为有症状感染，并且可能会对生殖系统造成潜在的损害，如引起盆腔炎、输卵管炎等，进而影响生育能力，所以应该积极治疗。另一种观点则认为，治疗无症状感染可能会导致过度医疗，而且在没有症状的情况下，人体自身的免疫系统可能会控制病原体，治疗可能会破坏阴道微生态平衡。处理方法主要取决于感染的类型和严重程度，对于衣原体、淋球菌、梅毒等对女性生育力有影响的性传播病原体，一旦发现需立即检查所有性传播疾病，性伴侣同诊同治，最小程度降低其对男女双方健康损害。诊断标准的准确性：不同的检测方法和实验室标准可能会导致诊断结果的差异。例如，在阴道微生态的评估中，对于阴道菌群多样性的判定标准目前尚未完全统一。一些新的检测技术，如基因测序技术在生殖道感染诊断中的应用还处于探索阶段，其结果的解读和临床意义的判定还需要进一步研究。抗生素的使用方式：在抗生素的使用方式上，是选择口服还是阴道局部用药也有争议。局部用药可以使药物在病变部位达到较高浓度，但对于一些全身性感染或者合并其他部位感染的情况，口服给药可能更为合适。替代疗法的有效性和安全性：除了传统的药物治疗外，一些替代疗法如中药治疗、益生菌口服补充等在女性生殖道感染疾病治疗中的应用越来越多。有文献报道，口服益生菌补充有助于改善阴道微生态，但由于胃酸等消化液可能会影响益生菌到达阴道发挥作用的数量，存在一定争议，需要更多研究证据。
阴道微生态是由多种微生物构成的复杂的微生态系统，受出生方式、遗传基因、种族、环境和行为习惯的影响。人体微生物在与宿主共进化过程中与宿主形成共生关系，在调节宿主的代谢、内分泌和免疫反应等方面发挥重要作用。感染导致的微生态系统改变及其与疾病的关系正成为业内愈来愈关注的热点话题，研究也愈发深入。近年来，随着高通量测序技术的发展，女性生殖道感染的分子诊断更加敏感。在生殖领域，感染导致的不孕不育十分多见，下生殖道感染更是早产的主要原因之一。在肿瘤领域，除HPV与宫颈癌相关之外，也有众多研究发现，一些癌症和具体病毒、病菌之间存在互作联系，肿瘤可能与感染局部免疫环境的变化有关。目前生殖道感染仍面临抗菌治疗失败、复发率高、细菌耐药性增加、阴道微生态破坏等问题。未来仍需开发更多安全有效的下生殖道感染治疗新方法，如乳杆菌制剂、生物膜抑制剂、菌群移植等，但大部分仍在开发阶段，尚需更多高质量的大规模临床研究探索其对下生殖道感染患者的治疗效果，并规范其应用方式，以提供足够的证据应用于临床，真正为患者带来福音。数字化的AI医疗技术作为一种新型临床诊断发展趋势，在未来可以提高临床检验的效率和准确性，帮助基层医院更好更快地进行诊断。期待AI微生态诊断仪器的进一步研发和积极推广，以利于我国女性下生殖道炎症的更准确诊治。总之，生殖道感染相关领域的研究具有着十分广阔的前景。因此，广大同道需广开思路，深入研究，发掘下生殖道感染领域基础和临床研究的新技术、新思路、新方法，为“健康中国2030”计划目标以及“2050消灭子宫颈癌”，促进女性生殖健康做出积极贡献。 隋龙 教授
· 复旦大学附属妇产科医院宫腔镜诊治中心、宫颈疾病诊治中心主任医师，博士生导师 · IFCPC（国际宫颈病理阴道镜联盟）理事（2017-2023）；继续教育和培训专家委员会，委员（2023）· ISSVD（国际外阴阴道研究会），微生物组和阴道炎专家委员会委员· 中国阴道镜宫颈病理学会（CSCCP）副主任委员· 中国妇产科医师协会，阴道镜和宫颈疾病专业委员会（CCNC）副主任委员· 中国医疗保健国际交流促进会理事；生殖道感染与微生态分会副主任委员· 中国日间手术合作联盟妇科专业日间手术专家委员会副主任委员· 中国妇幼保健协会宫腔疾病诊治专业委员会副主任委员· 中国医师协会妇科内镜微创专业委员会宫腔镜学组副组长· 中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会宫腔镜学组副主任委员· 上海市妇幼保健协会阴道镜和宫颈病理专业委员会（SHSCCP）主任委员· 上海市生物医学工程学会理事、医学工程妇产科专委会前任主任委员· 上海市激光学会理事、激光医学妇产科专委会主任委员· 从事妇产科医疗、教学、科研30多年，专注于HPV感染相关疾病的基础与临床研究；专注于早期子宫内膜癌保留生育功能、宫腔粘连的发病机制与临床诊疗研究。主编专著4部，发表科研论文160余篇，主持国家和省部级科研项目14项。牵头多中心临床试验9项，参与15余项。发明专利5项。曾获“仁心医者·上海市杰出专科医师奖”，华夏医学科技奖一等奖，中国妇幼健康科技成果三等奖，省部级科技进步三等奖、医疗成果三等奖等。
丛青 博士
· 复旦大学附属妇产科医院主任医师、宫颈中心、宫腔中心负责人、日间手术中心主任
· 全国卫生产业企业管理协会妇幼健康分会常务委员
· 中国优生科学协会女性生殖道疾病分会常务委员
· 上海市社会医疗机构协会妇产科分会常务委员
· 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）委员等
· 以第一/通讯作者发表文章于美国临床肿瘤学会官方杂志《 Journal of Clinical Oncology》、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）官方杂志《Journal of Lower Genital Tract Disease》等，1篇论著获2019版美国ASCCP宫颈癌筛查指南引用，3篇论著获2023年国际阴道上皮内瘤变管理共识引用。
编辑 | 温洁
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