医典回眸 | 薛晴教授：2024子宫内膜异位症不孕研究进展与展望
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2025-01-20 17:50
北京
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时光流转，华章日新。充满挑战的2024年悄然而逝，充满希望的2025年即将到来。这一年，妇产科领域的发展，无论是临床还是科研都步伐铿锵！正值岁末，妇产医典【医典回眸】栏目以年终学术盘点回顾2024的沧海月明，以顶级大咖声音揭开2025的崭新篇章！本期特邀北京大学第一医院薛晴教授，盘点、回顾2024子宫内膜异位症不孕研究的进展、热点，与各位同道携手共进。子宫内膜异位症，简称内异症，是子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔以外的部分生长、浸润的一种疾病。内异病灶种植部位多样，当异位病灶种植于卵巢，可形成卵巢子宫内膜异位囊肿，俗称巧克力囊肿，当异位病灶侵入子宫肌层，则会导致子宫腺肌病（Adenomyosis, AD），简称腺肌病。内异症和腺肌病不仅引起痛经、月经过多等妇科问题，其对育龄期女性的生育能力也构成严重威胁，是不孕症的重要诱因之一。文献报道，约10%的育龄期女性患有内异症，7-23%的育龄期女性患有子宫腺肌病，30%-50%的内异症患者和20%以上的子宫腺肌病患者伴有不孕。因此，提高内异症和子宫腺肌病患者的生育力是妇产科领域亟待解决的难题。
目前，治疗内异症引起的不孕症主要包括手术和辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）。近年来我领导团队构建了内异症和腺肌病（不孕）患者临床数据库，旨在进一步优化诊疗流程，实现更精准、个体化的治疗方案。自2011年起，我们联合生殖外科团队，累计收治并成功实施了超过3000例腹腔镜手术治疗的育龄期内异症患者，这一数据使我们成为国际上在内异症（不孕）领域拥有最大患者数量且随访时间最长的研究中心之一。通过随访和分析患者的妊娠结局，阐述了内异症生育指数（EFI）在预测和评估内异症合并不孕患者腹腔镜术后生育力方面的重要价值，填补了修订的美国生育协会评分（rAFS）在生育力评估方面的不足。
我团队同时建立500余例内异症（不孕）患者接受IVF-ET，也就是试管婴儿技术的临床数据库。通过分析相关数据，我们发现在内异症患者中，卵巢储备功能明显降低，血清AMH水平和窦卵泡数量明显低于非内异症患者。内异症组患者获卵数、卵巢敏感指数均低于非内异症组，提示内异症患者卵巢对超促排卵的反应性降低。同时发现，内异症患者获卵数、胚胎数、可移植胚胎数和优质胚胎数显著低于非内异症患者。
在年龄＜35岁人群中，内异症组累积妊娠率和累积活产率显著低于非内异症组，而在年龄≥35岁人群中，内异症患者累积妊娠率和累积活产率有下降趋势，但无统计学差异。且卵巢子宫内膜异位囊肿的大小也会对IVF的结局产生影响。
我们对确诊为卵巢型内异症但无既往卵巢囊肿剥除手术史的患者进行了亚组分析。将患者根据囊肿大小分为两组，囊肿最大直径≥4cm组和囊肿最大直径＜4cm组。与囊肿最大直径＜4cm组相比，囊肿最大直径≥4cm组AMH和窦卵泡数量显著降低。此外，通过通过Spearman相关性分析，发现卵巢异位囊肿大小与AMH水平呈显著负相关关系，即囊肿直径越大，AMH水平越低。
这一重要发现为评估患者卵巢功能状态及制定更为合理的治疗策略提供了新的视角和依据。目前，我们的内异症（不孕）患者试管婴儿累积妊娠率已高达61%，这一成果充分展示了我们在该领域的专业实力。
由于腺肌病病灶可引起子宫肌层及宫腔形态结构异常，可对育龄女性生殖健康造成严重影响。虽然IVF-ET是目前治疗子宫腺肌病合并不孕的有效方式，但多个研究发现这类患者接受IVF-ET助孕治疗的临床结局仍明显低于因其他因素（如输卵管性因素等）进行IVF助孕的患者，因此探索腺肌病（不孕）患者的IVF-ET新方案，对提高其妊娠率和活产率、降低流产率，改善患者预后至关重要。为此，我带领团队创新性地建立了涵盖患者“基本信息-体外受精（IVF）周期资料-超声、核磁影像学特征-血清学数据”的综合数据库，整合患者的基础资料、影像学资料、手术资料、IVF-ET周期资料及分子生物学指标等，以活产率为主要终点事件、临床妊娠率、流产率、早产率为次要终点事件，探索了影响妊娠结局的相关因素。借助先进的机器学习算法、计算机技术和强大的数据库管理系统，我们能够为腺肌病（不孕）患者量身定制个体化的精准医疗方案，将GnRH-a预处理应用于腺肌病（不孕）患者当中，通过其对垂体产生降调节作用，使垂体分泌的促性腺激素减少，进而抑制卵巢雌激素产生，达到缩小腺肌病病灶的效果，从而改善IVF-ET的临床结局。我们发现，在新鲜胚胎移植周期中应用GnRH-a预处理会导致下丘脑-垂体-卵巢轴的过度抑制，造成后期促性腺激素类药物使用剂量高、费用高但获卵数减少；因顾及卵巢反应性，GnRH-a预处理不够充分可能会导致腺肌病灶缩小不明显；且后期卵巢刺激过程中过高的雌激素水平可使缩小的腺肌病灶再度增大，最终导致移植新鲜胚胎后妊娠率仍不理想。于是，我们团队开创性采用“个体化控制性超促排卵→取卵→体外受精→冷冻胚胎→GnRH-a预处理→人工内膜→冷冻胚胎移植方案”，将GnRH-a的应用时机调整到取卵后、冷冻胚胎移植前。GnRH-a预处理至患者超声、核磁影像学中肌层厚度减少24% (15%-34%)、子宫腺肌瘤径线减少38% (25%-44%) 、血清CA125下降至正常后，再进行冷冻胚胎移植。现已证实该方案能将腺肌病（不孕）患者的临床妊娠率自30.19%提高至52.02%，活产率自24.32%提高至41.27%，这一卓越成就不仅在国内处于遥遥领先的位置，同时也达到了国际先进水平。
为提高内异症早期诊断的特异性和准确性，我的团队开发了一种特异性甲基化检测引物及子宫内膜异位症诊断试剂盒。本技术通过检测SF-1基因某些位点是否发生甲基化的方法评估是否发生了子宫内膜异位症，与常规的子宫内膜异位症的诊断方法相比，具有快速、灵敏和特异性好等特点，从而更好的进行子宫内膜异位症的早期诊断。该技术创新获得第二届国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心医学科技创新大赛生育健康专场应用基础研究组铜奖，并获批专利1项。
子宫内膜异位症是一种常见的慢性炎性疾病，约10-15% 的育龄期妇女患有内异症，其病理特征为子宫内膜组织（包括腺体和间质）生长在宫腔以外的部位。不孕和疼痛是内异症常见的临床表现。内异症与女性不孕关系密切，约30-50%的内异症患者伴有慢性盆腔痛和/不孕，而在不孕女性中高达50% 的患者诊断为内异症。尽管两者紧密相关，但是内异症导致女性不孕的机制尚不明确。卵子质量下降是内异症患者不孕的主要原因之一。近年研究通过单细胞测序等技术，逐渐揭示了内异症对卵母细胞质量影响的分子机制。研究表明，与健康捐卵者相比，卵巢子宫内膜异位囊肿患者的成熟卵母细胞中有520个基因表达存在显著差异。这些差异基因的功能富集涉及类固醇代谢、氧化应激反应、细胞生长调节、血管生成以及甲基化修饰等重要生物学过程，直观地揭示了内异症患者卵母细基因表达谱的改变。但由于伦理限制以及人卵母细胞的稀缺性，研究者开始更加关注卵泡液颗粒细胞的成分和状态，并通过动物模型探讨它们对卵子质量的潜在影响。颗粒细胞作为卵母细胞的基本供能细胞，其功能异常是导致卵子质量下降的一个重要因素。内异症与非内异症患者卵丘细胞的转录组测序表明，氧化应激和内质网应激反应的异常激活，是内异症导致卵母细胞质量下降的重要机制。细胞内稳态失衡时，未折叠蛋白质的产生增加，超过内质网处理能力时，就会引发内质网应激，抑制卵丘细胞与卵母细胞复合体的成熟，进而影响卵泡代谢并促进卵泡凋亡。氧化应激反应是细胞衰老的关键因素之一，研究发现内异症患者的卵丘颗粒细胞呈现显著衰老表型，且卵丘细胞衰老与获卵数及成熟卵母细胞数呈负相关。这一发现提示卵丘细胞衰老可能是内异症导致卵子质量下降的重要机制。随着代谢组学的发展，研究发现鞘脂合成通路的相关基在内异症患者的卵丘细胞中表达上调，但在壁颗粒细胞中无明显改变，提示异位内膜可能通过改变卵丘细胞的鞘脂代谢影响卵子成熟。进一步研究发现鞘磷脂代谢的中间产物，神经酰胺是在内异症患者腹腔液中含量明显增加，可以通过影响细胞色素c的释放，改变线粒体膜通透性调节线粒体氧化磷酸化反应，抑制线粒体供能阻碍卵母细胞成熟，这一发现为揭示内异症引起卵子质量下降的分子机制提供了新的视角。卵泡液由卵泡壁细胞产生，形成了卵母细胞生长发育的微环境，卵泡液中的多种代谢产物对卵母细胞的生长发育起着至关重要的作用，并且能够反映卵母细胞内的代谢变化。与非内异症不孕患者相比，内异症不孕患者的卵泡液内的乳酸、β-葡萄糖、丙酮酸盐和缬氨酸水平升高，提示卵母细胞的发育过程受到了损害。此外， 内异症不孕患者和非内异症不孕患者的卵泡液内的蛋白质谱也存在差异。内异症伴不孕患者卵泡液中炎症因子IL-8、IL-12、IP-10水平高于输卵管因素不孕者，通过抑制颗粒细胞FSHR和CYP19A1的表达降低卵子质量从而影响胚胎发育。一些动物实验表明，内异症不孕患者的卵泡液可以导致小鼠卵母细胞成熟障碍和牛卵母细胞体外成熟的孵化率降低，其机制分别与转铁蛋白不足导致铁超载和过高的氧化应激水平有关。除了卵子质量外，内异症还可导致子宫内膜容受性下降。转录组分析发现内异症患者分泌中期的在位子宫内膜中容受性因子（如HOXA10、LIF、整合素等）的表达显著下降，且与胚胎附着、胚胎毒性、免疫功能障碍及细胞凋亡相关的多种生物学过程发生明显改变。近年来，随着Cre-LoxP系统的应用，构建子宫特异性基因敲除小鼠已成为研究内异症子宫容受性变化的有效模型。孕激素抵抗是导致内异症不孕的一个重要机制，研究发现在内异症患者在位内膜中H3K4me3的关键调控因子CFP1表达显著下降，通过构建子宫特异性CFP1基因敲除鼠发现，Cfp1d/d小鼠呈不孕表型，表现为输卵管胚胎转运缺陷、异常子宫细胞增殖以及胚胎着床和蜕膜化完全失败。机制研究发现CFP1不仅以H3K4me3依赖性，也以H3K4me3非依赖性方式调节子宫孕激素靶基因的表达谱，包括Gata2、Sox17和Ihh，CFP1敲除后小鼠子宫内膜表现出P4抵抗，进一步引起容受性下降。此外，也有研究发现另一种表观遗传学关键调节因子去乙酰化酶3(Histone deacetylases 3，HDAC3)的表达于内异症患分泌中期明显下降。将构建的HDAC3缺陷的雌鼠(HDAC3d/d)和对照组雌鼠(HDAC3f/f)分别与野生型的雄鼠交配，发现HDAC3缺陷雌鼠怀孕后未见胚胎种植位点，且胚胎处于悬浮转态。HDAC3缺陷可降低子宫内膜间质细胞孕激素受体(PGR)的表达，同时抑制孕激素下游靶基因的表达水平，ChIP-seq发现编码I型胶原的基因Col1a1和Col1a2是HDAC3的靶基因，HDAC3对Col1a1和Col1a2基因表达具有转录抑制作用，而内异症患者子宫内膜低表达的HDAC3对Col1a1和Col1a2的下调作用受抑，是子宫内膜纤维化程度增加并最终引发不孕。内异症导致不孕的机制复杂且多样，除卵子质量和子宫内膜容受性的变化外，异位病灶引起的盆腔结构异常、局部微环境对精子及胚胎的毒性作用等因素也参与其中。随着分子生物学技术的不断进步，未来我们有望进一步深入了解这些机制，为内异症不孕的早期诊断与靶向治疗提供理论基础和实践指导。这不仅有助于改善内异症患者的生育预后，同时也为广泛的妇科疾病的研究提供了宝贵的经验和思路。
本专业团队在子宫内膜异位症（不孕）及子宫腺肌病（不孕）的诊疗领域已形成鲜明特色，参与制定参与中国《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》、《子宫腺肌病诊治中国专家共识》、《子宫内膜异位症患者生育力保护的中国专家共识（2022版）》等指南。历经数年的不懈探索与实践，我们的团队与生殖外科、影像科、泌尿外科等多个学科紧密合作，成功建立了多学科团队诊疗模式，使复杂子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者能够获得更为个体化、精准化、专业化的诊疗服务，不仅在国内处于领先地位，而且达到了国际先进水平。
未来我们将继续秉承科学严谨的态度，不断探索和创新，进一步扩大样本量和数据信息的完善性，致力于为内异症及腺肌病（不孕）患者提供更加高效、个性化的治疗方案，以期进一步提升她们的生育成功率，为更多家庭带来希望与喜悦。
薛晴 教授
▪ 教授，博士生导师，博士后合作导师，美国西北大学（Northwestern University）博士后。科研方向主要为子宫内膜异位症与卵巢储备功能低下相关研究。擅长不孕不育的各种辅助生殖技术，及内异症和排卵障碍性疾病的诊治。▪ 美国生殖研究学会委员（American Society for reproductive Investigation）▪ 中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会常务委员▪ 中国医疗保健国际交流促进会妇产微生态医学分会常务委员▪ 北京慢性病防治与健康教育研究会生殖医学专委会副主任委员▪ 中国研究型医院学会妇产科学专业委员会第二届常务委员等▪ 近年来主持10项国家和省部级基金，包括十三五和十四五子课题、国家自然科学基金面上项目5项等；获得北京市科技进步三等奖、全国妇幼健康科学技术二等奖、中国医药教育协会科技创新二等奖3项省部级奖项，获得第二届国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心医学科技创新大赛生育健康专场应用基础研究组铜奖，获专利1项。以第一作者和责任作者发表SCI文章数十篇。14次参加国际大会受邀和口头发言，2次获得国际奖。担任《妇科与生殖内分泌掌中宝》主编，《生育力保存的原则与实践》副主译，参与中国《子宫腺肌病诊治中国专家共识》、《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》、《子宫内膜异位症患者生育力保护的中国专家共识（2022版）》3项指南的编写。
编辑 | 温洁
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