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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2024年10月 第40卷 第10期
作者姓名：叶开接a，雷琼b，史娇阳b，王玲b，黄萍萍b，何涛君a，吴琳琳b，牛建民b
通信作者：雷琼
基金项目：国家自然科学基金（82204049）；深圳市科技计划（JCYJ20220530144407016）作者单位：中山大学附属第八医院（深圳福田），a.检验科，b.产科
摘要：目的 探讨妊娠中期维生素D缺乏（vitamin D deficiency，VDD）状况及其与不良妊娠结局的相关性。方法 回顾性分析2021年1月至2022年12月于中山大学附属第八医院（深圳福田）行产前检查并分娩的单胎妊娠孕妇2627例，根据妊娠16～28周检测的血清25羟基维生素D3［25（OH）D3］水平分为VDD组［25（OH）D3＜50 nmol/L］和非VDD组［25（OH）D3≥50 nmol/L］，比较两组孕妇不良妊娠结局。统计学方法采用t检验、χ2检验和logistic回归分析。结果 2627例孕妇中，VDD占85.92%（2257例），非VDD占14.08%（370例），25（OH）D3平均水平为（37.99±14.37）nmol/L。（1）营养代谢情况：VDD组空腹血糖（FPG）水平［（4.38±0.36）vs.（4.51±0.46）mmol/L，P=0.005］、高密度脂蛋白（HDL-C）水平［（1.74±0.32）vs.（1.82±0.37）mmol/L，P=0.046］明显低于非VDD孕妇。（2）VDD与不良妊娠结局的关系：单因素分析显示，VDD组巨大儿、产后出血的发生率分别为4.12%（93/2257）、9.66%（218/2257），明显高于非VDD组［分别为1.62%（6/370）、6.22%（23/370）］，差异均具有统计学意义（χ2值分别为5.474、4.522，P值分别为0.019、0.033）。logistic回归分析显示，在矫正了母体年龄、孕前体重指数（BMI）和分娩孕周等因素后，VDD孕妇发生巨大儿（OR=3.661，95%CI 1.139～11.766，P=0.029）和产后出血（OR=1.547，95%CI 1.046～2.392，P=0.046）的风险均升高。结论 妊娠中期VDD与巨大儿和产后出血发生率升高相关。关键词：维生素D；妊娠中期；妊娠结局；巨大儿；产后出血维生素D（vitamin D，Vit D）调节钙磷代谢，参与机体的生长发育，促进细胞生长和分化，是重要的营养素之一。维生素D缺乏（vitamin D deficiency，VDD）是一个普遍存在并影响全球数十亿人健康的公共卫生问题 ［1-3］。世界各地的研究报道，妊娠期女性VDD的患病率为26%～98%［4］。由于Vit D对妊娠生理代谢的调节、胎儿发育以及妊娠的维持都具有重要作用［5］，因此VDD对妊娠及其胎儿发育的影响成为临床研究的热点。然而，归纳近年来已有的报道结果，对其中的关联关系仍不十分明确，甚至还有相反的研究结论［6-7］。因此，本研究回顾性分析了广东地区女性妊娠中期Vit D的状况，旨在比较并探讨VDD与不良妊娠结局的关系，为临床评估与干预提供参考。
1.1 研究对象 选取2021年1月至2022年12月在中山大学附属第八医院（深圳福田）产科进行妊娠14周前建册的孕妇4366例，纳入标准：（1）在妊娠中期完成25羟基维生素D3［25（OH）D3］的检测。（2）在本院产检、分娩活胎，并有完整妊娠结局记录。排除标准：（1）双胎妊娠。（2）妊娠合并糖尿病、需要服用药物控制的甲状腺疾病、慢性高血压、风湿免疫性疾病、骨质疏松、营养不良等显著影响Vit D水平的疾病。研究对象纳入排除标准及入组流程见图1。最终2627例孕妇纳入分析。研究经本院医学伦理委员会审查并批准（中大附八科研伦理2022-034-03）。![]()
1.2.1 记录测量指标 （1）孕前体重（妊娠前3个月内的体重记录），如妊娠前体重不详者，采用建册时体重（6~14周）。孕前体重指数（BMI）计算方法：体重（kg）/身高（m）2。（2）妊娠16~28周进行25（OH）D3水平检测。1.2.2 25（OH）D3检测方法 用电化学发光免疫测定法（贝克曼库尔特全自动化学发光免疫分析系统，美国）测血清浓度，批内和批间变异系数小于10%。1.2.3 营养、代谢指标检测方法 （1）妊娠中期进行血常规和铁蛋白浓度测定：包括血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血细胞比容（hematocrit，HCT）、血小板（platelet，PLT）、铁蛋白（ferritin，FER）。（2）血脂检测：包括总胆固醇（total cholesterol，TCH）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein- cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）。（3）75g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、服糖后1 h血糖（1 hour plasma glucose，1hPG）、服糖后2 h血糖（1 hour plasma glucose，2hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。1.2.4 孕期Vit D补充情况 建册调查了解孕妇自妊娠早期开始补充含Vit D的多种维生素或Vit D制剂情况（包括名称和用量），基于问卷信息统计汇总相关数据分析。1.3.1 VDD 根据美国国立卫生研究院以及内分泌学会推荐的诊断标准［8-9］，血清25（OH）D3浓度＜50 nmol/L即考虑为VDD。1.3.2 母体不良结局 子痫前期的诊治采用《妊娠期高血压疾病诊治指南》（2020）［10］。妊娠期糖尿病的诊治采用《妊娠期高血糖诊治指南》（2022）［11-12］。分娩孕周＜37周为早产。胎儿娩出后24 h内，阴道分娩者出血量≥500 mL，剖宫产者出血量≥1000 mL为产后出血。1.3.3 新生儿不良结局 出生体重在相同性别胎龄平均体重的第90百分位以上的新生儿为大于胎龄儿，第10百分位以下的新生儿为小于胎龄儿［13］。新生儿出生体重≥4000 g为巨大儿，出生体重＜2500 g为低体重儿。出生1 min或5 min Apgar评分≤7分，仍未建立有效呼吸，且脐动脉血气pH值＜7.15为新生儿窒息。羊水粪染指的是胎儿在宫内相对缺氧，致使其肛门松弛，胎便被排到羊水里造成羊水污染。1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料数据用均数±标准差进行描述，组间差异比较采用两独立样本t检验；计数资料的数据用频数及率进行描述，组间差异比较采用[χ]2检验。单因素分析采用[χ]2检验，多因素分析采用logistic回归模型分析VDD孕妇发生不良妊娠结局的风险。P＜0.05为差异有统计学意义。2.1 两组孕妇基本临床特征比较 2627例研究对象的Vit D平均水平为（37.99±14.37）nmol/L，其中VDD孕妇占85.92%（2257/2627），非VDD孕妇占14.08%（370/2627）。两组孕妇的分娩年龄、孕前BMI和Vit D检测孕周差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。VDD组剖宫产率为33.89%（765/2257），非VDD组剖宫产率为34.05%（126/370），两组差异无统计学意义（[χ]2=0.004，P=0.952）。妊娠早期开始补充Vit D（400～600 U/d）的孕妇，VDD的发生率显著低于未补充的孕妇［48.12%（295/613）vs. 97.42% （1962/2014），[χ]2=943.71，P＜0.001］。
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2.2 两组孕妇营养及代谢指标比较 VDD组孕妇的OGTT（FPG）、HDL-C显著低于非VDD孕妇，差异均具有统计学意义（P值分别为0.005、0.046）。但两组Hb、HCT、PLT、FER、OGTT（1hPG）、OGTT（2hPG）、HbA1C、TCH、TG、LDL-C的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。![]()
2.3 不良妊娠结局的单因素分析 VDD孕妇巨大儿和产后出血的发生率均高于非VDD组，差异均有统计学意义（P值分别为0.019、0.033）。但VDD孕妇妊娠期糖尿病、子痫前期、早产、大于胎龄儿、小于胎龄儿、低体重出生儿、新生儿窒息、羊水粪染的发生率与非VDD组孕妇差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。![]()
2.4 不良妊娠结局的多因素logistic回归分析 分别将上述单因素分析中有统计学差异（P＜0.05）的妊娠结局即巨大儿、产后出血作为应变量纳入logistic回归分析，矫正孕妇的年龄、孕前BMI、分娩孕周后分析妊娠中期VDD与上述不良妊娠结局的关系。结果发现，VDD孕妇发生巨大儿、产后出血的风险仍然较高。见表4。![]()
3.1 VDD与不良妊娠结局的关系 妊娠期间Vit D最重要的作用是促进钙吸收和胎盘钙转运［14］。早在妊娠起始阶段，母体的外周血骨化三醇水平增加了2～3倍，母体循环中的25（OH）D3可以通过胎盘屏障，输送给胎儿，是胎儿Vit D的主要来源［15］。与此同时，Vit D结合蛋白、胎盘Vit D受体以及肾脏和胎盘CYP27B1活性增加，以维持25（OH）D3和钙的正常血清水平。此外，Vit D受体和调节代谢的酶在胎盘和蜕膜中丰富表达，这也是调控母胎界面免疫功能的潜在位点［16］。基于上述生理机制，普遍认为母体VDD与妊娠相关疾病的发生有关［17］。因此，许多研究报道了VDD与包括复发性流产、子痫前期、妊娠期糖尿病、早产、低出生体重在内的不良妊娠结局有关 ［6，18］。然而，也有一些大样本前瞻性研究针对妊娠早期的Vit D水平与妊娠结局的关系展开探讨，结果却并未发现其中的相关性［19-20］。总之，学界就此问题的认识尚未达成一致。本研究结果也提示VDD孕妇的子痫前期、妊娠期糖尿病、早产、大于胎龄儿、小于胎龄儿、低体重儿、新生儿窒息和羊水粪染等并发症并未有显著增加，但是进一步分析我们发现VDD孕妇的巨大儿和产后出血发生率均显著升高。类似地，Wen 等［21］也报道妊娠中晚期随着Vit D水平下降，巨大儿的风险增加，并且其相关性呈负向剂量依赖关系，据此提出妊娠期VDD是巨大儿发生的独立风险因素。在一项荟萃分析的数据却显示，母体Vit D水平与巨大儿和胎儿生长受限并无关联［22］，欧洲的一项观察性研究也没有支持母体VDD与胎儿出生体重的关联，并提出了不同种族肤色的女性可能有不同的特异性结局［23］。不同研究报道的异质性原因可能是：大多数研究都是针对单一种族群体，并使用了不同的Vit D水平截断值，或将其水平用作分类或连续变量，这进一步使汇集研究样本进行荟萃分析的工作复杂化，得出的结论信服力也有限。因此，针对VDD与不良结局可能还值得覆盖更多样人群、更大样本进一步研究，并且其中的作用机制也需要进一步阐明。3.2 Vit D 影响妊娠结局的机制 在校正年龄、孕前BMI和分娩孕周等影响因素后，我们发现VDD孕妇分娩巨大儿的风险是对照组的3.661倍，产后出血风险是对照组的1.547倍，可能由于胎儿过度生长，导致妊娠晚期子宫肌纤维过度拉伸，分娩后容易出现收缩乏力，从而引发的产后出血的风险相应增加；此外，VDD对母体的钙调节不足可能在一定程度上也会对产后子宫收缩以及凝血过程产生不利影响。从分子机制层面来看，Vit D不仅调节细胞增殖、分化和凋亡，其还能够通过抑制炎性细胞因子来调节免疫系统和抑制炎症，推测Vit D在维持妊娠免疫稳态上的具体效应是复杂而多向的，T细胞失去了Vit D的调控后导致滋养细胞侵入更自由，同时也能够支持内皮和血管平滑肌细胞增殖［24］，从而促进了胎盘生成，胎儿营养供给随之更为丰富，从而导致胎儿的过度生长；另一方面，VDD可能对于机体的代谢也有不同影响，在非妊娠人群研究中也显示VDD与更高的BMI有关［25］，说明VDD可能参与肥胖、脂肪代谢紊乱的调节。动物实验研究中VDD会直接影响参与非肥胖后代脂肪组织发育的基因，也可能与基因的甲基化修饰改变有关，最终可导致子代的肥胖［26］。本研究结果还显示VDD孕妇的HDL-C明显低于非VDD组，反映了VDD孕妇血脂代谢的一些特点，有报道也指出VDD对于血脂代谢具有的一定调节效应［27］。3.3 妊娠中期评估Vit D水平的意义 妊娠早期孕妇的膳食摄入会受到不同程度影响，情况严重的孕妇甚至会发生营养不良，这必将影响包括Vit D在内的营养素水平的测定结果的准确性，随着孕周的增长，妊娠中期以后绝大部分孕妇的饮食恢复正常。因此，妊娠早期的Vit D水平往往会明显低于妊娠中、晚期［28］。有研究表明母体在妊娠中、晚期的Vit D水平对于胎儿发育具有更深远的影响［29］。在本研究中，妊娠中期女性VDD的发生率达到了85.92%，由于胎儿和（或）新生儿血清Vit D水平与母体的Vit D水平直接相关，孕妇VDD会导致25（OH）D3的胎盘转移减少，从而导致新生儿Vit D的积累或沉积减少。基于本研究结果，我们认为在妊娠中期评估Vit D水平较为合适。当然，也有不足之处：由于只纳入妊娠中期的Vit D水平，而对Vit D连续动态的变化情况不清楚，其能否为不良妊娠结局的独立预测指标，还有待进一步研究。综上所述，妊娠中期VDD与包括巨大儿和产后出血在内的不良妊娠结局有密切关联。妊娠期适时评估Vit D状况，并采取积极干预措施对改善妊娠结局，以及母子两代的远期健康将产生积极作用［30］。
参考文献 略
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