【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 807 子痫前期基础研究新进展

文摘 2024-11-25 16:11 重庆

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共同发布

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2024年10月第40卷第10期

作者姓名：鲁金花，王海滨

通信作者：王海滨

基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2702500，2021YFC2700302，2022YFC2704700，2022YFC2702400）；国家自然科学基金（82288102，82171660）

作者单位：生殖调控与生殖健康研究福建省高校重点实验室厦门大学附属第一医院妇产科厦门大学医学院

摘要：胎盘是一个临时性器官，在妊娠过程中发挥维持胎儿的生长和发育及介导母体妊娠适应等重要作用。胎盘发育过程的异常和（或）功能障碍会导致妊娠相关疾病，如子痫前期等。子痫前期是在妊娠20周以后出现的、以高血压和蛋白尿等为临床症状的妊娠相关疾病。子痫前期的病因非常复杂，但已有研究发现其主要诱因是胎盘发育异常和（或）功能障碍，子痫前期的根源是功能异常的胎盘释放“毒因子”到母体血液循环中。文章立足于正常胎盘发育过程及其调控机制，讲述子痫前期的研究模型和技术手段、基础研究新进展和基础研究成果的应用前景。

关键词：胎盘发育；子痫前期；研究模型和技术手段；基础研究新进展

胎盘是在妊娠过程形成的临时性器官，构成母体和胎儿之间的界面，对胎儿的存活和发育及母体的健康具有至关重要的作用。胎盘负责胎儿和母体之间气体和物质的交换，分泌多种激素和生长因子以促进胎儿的生长和母体对妊娠的适应，介导母体对胎儿的免疫豁免［1-2］。此外，胎盘还影响胎儿出生后乃至成年的健康［3-4］及母体分娩后的远期健康。因此，胎盘发育和功能的异常常会导致多种妊娠相关疾病的发生，如子痫前期和胎儿生长受限（FGR）等［5］。本文主要阐述胎盘的发育过程、功能及其调控，胎盘发育与功能障碍相关妊娠疾病——子痫前期的研究模型和技术手段、基础研究新进展及其转化前景。

1 人胎盘发育过程与子痫前期

人胎盘滋养层细胞来源于囊胚的滋养外胚层。人胎盘的发育开始于受精后第7天。囊胚附着到子宫内膜上皮，覆盖在内细胞团上面并与子宫内膜上皮直接接触的滋养层细胞发生融合，形成初级合胞体滋养层细胞（pSTB）。pSTB具有迁移和浸润能力，迅速侵入到子宫内膜，使胚胎包埋到子宫内膜里。在pSTB向外扩展的过程中，其下方成排的没有发生合胞体化的细胞滋养层细胞（CTB）不断增殖，最终突破了不断扩大的pSTB团，此时初级绒毛形成。在接下来的几天中，胚胎中胚层细胞迁移到初级绒毛中，初级绒毛发育成次级绒毛。同时，通过绒毛细胞滋养层细胞（vCTB）的连续增殖和细胞融合，胎盘绒毛的上皮表面不断分支和扩展。vCTB融合形成的绒毛外层STB是母体与胎儿进行物质和气体交换的界面，STB还可以分泌多种重要的激素和生长因子等进入母体血液循环。随着发育的进行，胎儿尿囊向外扩展，并与绒毛膜融合，次级绒毛发育成包含胎盘血管的三级绒毛。此外，远端部位具有增殖能力的CTB会侧向扩张，形成滋养层细胞鞘。在胎盘发育的早期阶段，滋养层细胞鞘产生具有浸润能力的绒毛外滋养层细胞（EVT）。胎盘绒毛一旦发育成熟就可以由锚定绒毛末端的CTB通过分化产生EVT。锚定绒毛中成排的具有增殖能力的近端细胞柱滋养层细胞是EVT的前体细胞。随后，2种不同的EVT亚群出现：间质型EVT（iEVT），浸润到母体蜕膜中；血管内EVT（eEVT），侵入到母体螺旋动脉中并对其进行重塑［6］。这一系列胎盘发育的程序和事件是受到严格调控的［2，6］。

虽然胎盘具有多种重要功能，但其首要功能是介导胎儿和母体之间物质和气体的交换，主要由胎盘绒毛介导。另外，胎盘是一个非常重要的内分泌器官，分泌多种激素、细胞因子和生长因子等，调节子宫内胎儿的生长和发育、调控母体对妊娠的适应及母体对胎儿的免疫豁免等。除此之外，胎盘滋养层细胞具有在妊娠期间重塑母体螺旋动脉的功能，由EVT细胞执行。通过该重塑过程，胎儿可以获得足够的营养物质和氧气以满足其在妊娠期间不断增加的需求。如果胎盘发育异常或功能障碍，妊娠相关疾病就会随之发生，如子痫前期等。

子痫前期是在妊娠20周之后表现出来的一种妊娠相关疾病，其临床表现为高血压、蛋白尿、生化指标异常、头痛或水肿等。如果不进行干预，子痫前期进展非常快，会导致母体多器官功能衰竭、癫痫发作、中风和死亡以及胎儿生长受限和胎儿死亡等。不仅如此，子痫前期也会在分娩后对婴儿和母亲产生直接的和长期的影响。根据发病或分娩时间，子痫前期分为早发型（＜34周）和晚发型（≥34周）或早产型（＜37周）和足月型（≥37周）［7］。子痫前期只有在胎盘组织存在时才发生，在胎盘娩出后其症状消失，这说明胎盘是子痫前期发生的必要和充分条件，这也充分表明子痫前期最主要的病因是胎盘发育和（或）功能的障碍。因此，研究胎盘的发育和功能及其调控机制是阐明子痫前期发病机制和开发有效治疗策略的基础。

2 研究子痫前期的模型和技术手段

2.1 体外细胞模型 由于在胎盘特异性基因敲除小鼠模型、小鼠滋养层干细胞（TSC）以及早期囊胚等研究领域的巨大进步，小鼠中第一次细胞谱系分化和胎盘发育的遗传和表观遗传调控得到了比较详细的阐述［8］。相比之下，由于伦理的原因和人滋养层干细胞近期刚建立起来，关于人胎盘滋养层细胞的研究存在很多问题。长期以来，胎盘滋养层领域的研究主要依赖一些人滋养层细胞体外模型，如生长周期短的原代细胞和染色体异常的滋养层细胞系等，而这些细胞系都没有维持真正的滋养层细胞特征。2018年，胎盘研究领域取得了重大的突破。在小鼠滋养层干细胞成功建系（1998年）20年之后，人的滋养层干细胞系被建立起来［9］。同时，2个不同的研究团队分别建立了人滋养层细胞的类器官培养体系［10-11］。2023年，胎盘绒毛类器官也被建立起来［12］。这些突破为我们研究人胎盘的发育及其调控机制和妊娠相关疾病的发病机制提供了强有力的体外研究工具。人滋养层干细胞和滋养层类器官可以从妊娠早期的胎盘绒毛滋养层细胞建立起来。由于妊娠第10周之后绒毛滋养层细胞的增殖能力大幅下降，所以无法从足月胎盘建立这些胎盘滋养层细胞体外模型。虽然有研究通过在妊娠末期胎盘滋养层细胞中激活TP63和抑制GCM1建立了人滋养层干细胞［13］，但这项研究正好证明了足月胎盘滋养层细胞的增殖能力大幅下降或消失这一事实。另外，Mao等［14］建立了小鼠滋养层类器官培养体系，可以作为研究滋养层细胞发育和CRISPR-Cas9筛选的模型。

医学和生命科学不同研究领域的研究结果已经证明3D类器官模型是非常强大的体外研究模型，在模拟体内的发育过程和病理生理过程中具有其他体外模型无可比拟的优势。近期的一项研究比较了人2D滋养层干细胞和类器官的转录组和miRNA表达谱，研究结果显示2D滋养层干细胞和绒毛柱近端的滋养层细胞类似，不能真正地向合胞体滋养层细胞分化，而类器官类似于绒毛细胞滋养层细胞，可以自发地分化为合胞体滋养层细胞。为了真正模拟体内的状态，滋养层干细胞和类器官模型应该维持体内绒毛滋养层细胞的免疫特性，不表达人类白细胞抗体（HLA）一类分子。滋养层类器官不表达HLA，被诱导分化为EVT时表达HLA-C、HLA-G和HLA-E，这和体内的状态是一致的。但人2D滋养层干细胞表达经典的HLA-A和HLA-B，并在其向EVT分化后表达HLA-G的过程中一直维持HLA-A和HLA-B的表达［15］，这足以说明3D类器官具有2D细胞模型无可比拟的优势。在3D类器官模型中，人滋养层细胞自组织成球形，具有前体细胞性质的细胞滋养层细胞位于球形外侧，合胞体滋养层位于球形内侧，于是产生了改进的更类似于体内绒毛结构的类器官模型［16］。转录组分析结果显示3D类器官与体内的胎盘绒毛非常类似［10，17］。通过改变培养液成分，滋养层类器官可以分化为HLA-G阳性的EVT［18］。滋养层类器官也可以分泌胎盘激素和蛋白。

此外，近期研究人员在从原始态胚胎干细胞建立人滋养层干细胞方面也取得了巨大成功［19-24］，这些研究成果提供了模拟人滋养层细胞特化的新方式，也表明人胚胎干细胞可以分化为滋养层细胞谱系。

2.2 体内动物模型 体外研究模型为我们进行胎盘发育和滋养层细胞分化的分子机制研究提供了强有力的工具，但体外研究体系中的研究发现能否真正反映体内的实际情况还需要体内的实验数据进行进一步验证。由于伦理的限制和人胎盘发育某些阶段实验样本的稀缺，我们需要借助于动物模型来进行体内的研究。

2.2.1 滋养层细胞特异的Cre动物模型 虽然人胎盘发育和小鼠胎盘发育及调控机制存在一些不同，但其在发育过程和调控机制方面又比较保守。鉴于其在遗传操作等方面的优势，小鼠模型仍然是研究胎盘发育非常重要的体内动物模型。Cyp19-Cre转基因小鼠模型是在胎盘所有类型滋养层细胞中表达Cre的小鼠模型，但该模型中Cre发挥作用的时间比较晚（E6.5之后），而且Cre的效率具有个体和性别的差异性［25-26］。因此，Kong等［27］通过敲入的方式建立了由Elf5启动子驱动并在所有滋养层细胞中表达Cre的Elf5-Cre小鼠模型。此外，还有滋养层细胞亚型特异的Cre小鼠模型，如海绵滋养层细胞特异的Tpbpα-Cre小鼠模型［28］、滋养层巨细胞特异的Prl3d1-Cre和Plf-Cre小鼠模型［29］。Pan等［30］也建立了在滋养层巨细胞中表达Cre的Prl3d1-Cre小鼠模型。

此外，大鼠的胎盘滋养层细胞侵入子宫比较深，这一特点和人胎盘发育过程很类似。因此，大鼠也是常用的研究子痫前期的动物模型。Iqbal等［31］构建了Prl7b1启动子驱动的Cre大鼠模型，这种模型可以用来研究调控浸润性滋养层细胞的潜在基因及这些基因在滋养层细胞改建子宫螺旋动脉过程中的作用。

2.2.2 子痫前期动物模型 目前尚无理想的体内动物模型可以完全覆盖子痫前期的病理生理特征［32］，但有可以模拟早产型或足月型子痫前期的动物模型，这些模型提供了研究不同亚型子痫前期发生的分子机制和测试新的治疗方式的平台［33］。现有的动物模型包括自发的遗传模型（如BPH/5小鼠［34］）、转基因动物模型（包括胎盘特异的转基因啮齿类模型，如可溶性胎盘血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）［35］、人肾素/血管紧张素［36-37］、人STOX1［38］、C1q-/-［39］等模型）、手术诱导的动物模型（如降低啮齿类子宫灌注压力［40］和狒狒子宫动脉结扎［41］）、药物诱导的动物模型（如L-NAME［42］和脂多糖［43］）、人子痫前期血清/细胞外囊泡诱导的动物模型［44-45］、外源性注射胎盘分泌因子（如sFlt1）诱导的动物模型［46］。而且，在L-NAME诱导的模型中通过调整L-NAME处理的时间和时长可以模拟早产型和足月型子痫前期［47］。这一模型已经被用来确定枸橼酸西地那非［48-49］、硫氢化钠［50］、L-精氨酸［51］、ω-3脂肪酸和维生素E［52］的效果。

2.3 研究的技术手段 我们在胎盘发育及其调控机制和胎盘相关妊娠疾病的发病机制方面取得的研究成果离不开研究技术和手段的不断进步。近期，单细胞和单核转录组、单细胞蛋白谱及空间组学等组学技术的出现和不断发展，为我们探索胎盘发育和滋养层细胞分化的分子调控机制及妊娠相关疾病的发病机制提供了强大的技术支持。研究人员通过单细胞和单核测序探索了小鼠胎盘发育不同阶段（E7.5～E14.5）的分子调控特征及不同细胞类型之间的相互作用［53-55］。针对人胎盘发育的过程，不同研究团队通过单细胞测序、空间组学和流式质谱等技术探索了人胎盘发育不同阶段（早期、中期和晚期）的转录组及分子调控特征、母胎界面不同细胞类型之间的相互作用、母胎界面螺旋动脉改造的进程和enEVT的来源、母胎界面滋养层巨细胞的来源等［56-61］。另外，Shannon等［62］通过单细胞测序技术比较了人妊娠早期胎盘绒毛来源的类器官和滋养层干细胞系来源的类器官，提供了一个可以区分不同滋养层类器官模型优缺点的综合资源库。这些组学技术不仅帮助我们解析正常生理状态下胎盘发育的调控机制，而且也在阐明妊娠相关疾病的发病机制方面发挥了重要作用。Tsang等［63］首先利用单细胞技术解析了足月胎盘中不同的细胞类型、细胞类型特异的表达谱及滋养层细胞分化轨迹。此外，该研究通过将实验数据与母体血浆游离RNA进行整合分析，可以以非侵入的方式揭示早发型子痫前期胎盘中绒毛膜滋养层细胞的功能异常。另外，Gong等［64］通过RNA-Seq分析了302例人胎盘样本（包括94例PE胎盘和56例FGR胎盘）的长RNA和短RNA，提供了人胎盘在健康和疾病状态下的RNA图谱，并构建了一个可视化平台供查阅。但是，这些由组学技术及强大的算法和分析得到研究结论需要通过进一步的功能实验，特别是需要借助于动物模型来确定其真实性。

3 子痫前期的基础研究成果

子痫前期是一种严重的妊娠并发症，使母亲和孩子都面临着临床并发症的风险。因此，目前迫切需要研究子痫前期的致病机制，以便及早评估其风险和制定相应的干预措施。尽管人们普遍认为子痫前期的病理发生机制涉及胎盘正常血管功能的紊乱以及胎盘的发育和功能的异常，但其导致子痫前期的确切发生机制尚需要进一步深入研究。

胎盘发育包括2个主要过程：（1）胎盘绒毛的发育。（2）绒毛外滋养层细胞的发育。这2个发育过程都受到严格的调控，其调控异常会导致子痫前期等妊娠相关疾病的发生［6］。本文针对近期的基础研究进展进行总结。

3.1 胎盘绒毛发育的调控机制研究 最新的研究利用单细胞核RNA和ATAC测序技术等对人类胎盘STB细胞核的发育过程进行探究，不仅系统描绘了不同妊娠时期STB细胞核的异质性和发育轨迹，还明确了STB细胞核谱系特异性的核心转录因子，为胎盘功能异常相关妊娠疾病的研究提供了重要的理论基础［65］。另外，同期发表的2篇文献都发现了调控人类及小鼠胎盘滋养层细胞合体化的转录因子TFEB，揭示了TFEB调控滋养层细胞融合的分子路径［66-67］。Ghosh等［68］发现，小鼠胎盘迷路层中GATA2和GATA3的缺失导致合胞体滋养层细胞发育的缺陷，在人滋养层细胞中也有类似现象。进一步的研究发现GATA2和GATA3分子直接调控滋养层细胞中与合胞体滋养层细胞发育等相关的基因，有些基因与子痫前期的发生相关。最近，有研究发现PIBF1对小鼠和人滋养层细胞的合胞体化至关重要，有助于合胞体细胞和相邻内皮细胞之间的交流，促进胎盘血管网络的发育［69］。通过表观遗传药物筛选，Wu等［70］发现MLL1调控滋养层细胞的合胞体化，还发现子痫前期胎盘绒毛中MLL1的表达明显上调。Yu等［71］发现内源性逆转录病毒衍生增强子可以促进滋养层合胞体关键基因的转录激活，参与人类滋养层细胞的合胞体化过程。另外，也有研究发现内质网中糖基磷脂酰肌醇生物合成通路是滋养层细胞合胞体化和胎盘发育必需的，其通路关键成员Pigl和Pigf在滋养层细胞中缺失导致的差异基因可以区分人子痫前期和正常胎盘样本，这一研究发现对增强患者的分类管理和及时干预具有重要意义［72］。近期，Yu等［73］发现人未分化CTB和滋养层干细胞（hTSCs）在向STB分化过程中发生糖脂代谢模式的显著变化，基础水平糖酵解来源的乙酰CoA维持组蛋白的修饰，进而调控合胞体化启动、内分泌和炎性反应等关键功能相关基因的转录，这对启动hTSCs向合胞体分化是必不可少的。这一研究发现阐释了滋养层干细胞命运转换与代谢编程之间的交互调节机制。

3.2 绒毛外滋养层细胞发育的调控机制研究 绒毛膜外滋养层细胞在侵入母体蜕膜和重塑母体螺旋动脉等方面发挥重要作用。Arutyunyan等［61］通过多组学（空间转录组和snRNA-Seq）推测了调控EVT浸润的可能转录因子，并发现这些转录因子在体外由原代滋养层类器官和干细胞分化来的EVT中也是存在的。另外，论文作者预测了有助于滋养层细胞浸润的细胞之间的相互作用事件，还模拟了iEVT和enEVT在介导动脉重塑过程中的双重作用。随后，Greenbaum等［60］通过多组学（空间蛋白组+空间转录组）构建了妊娠前半期（6～20孕周）母胎界面的时空图集。另外，该研究发现妊娠阶段显著影响母体免疫细胞和基质细胞的频率，螺旋动脉重塑的进程优先与EVT的浸润相关。该研究还构建了整合的螺旋动脉重塑模型：EVT的浸润伴随着其促血管发生和免疫调节程序的上调，这些程序在避免母体免疫细胞激活的同时促进与血管内皮的相互作用。除了这些基于组学技术的研究发现，Jeyarajah等［74］发现GCM1除了调控STB分化外，在EVT的分化过程中也发挥重要作用，这一作用通过调控ASCL2和NOTUM的表达来实现。而且，TGFβ信号通过调控EVT分化在人胎盘发育过程中发挥关键作用［75］。近期，有研究通过分析人滋养层干细胞向EVT分化过程中基因转录和增强子的动态变化模式，确定了发育阶段特异的转录因子，包括一个早期阶段转录因子（TFAP2C）和多个晚期阶段转录因子。该文章揭示了滋养层干细胞向EVT分化过程中阶段特异的转录因子及其之间相互的调控机制［76］。另外，Jiang等［77］以单细胞的分辨率研究了食蟹猴胎盘发育的转录谱特征。人胎盘和食蟹猴胎盘的比较分析发现，两者的胎盘发育过程高度保守，虽然其EVT存在不同，这反应了两者在滋养层细胞浸润模式和母胎相互作用之间存在的差异。

除了EVT分化的调控外，EVT的免疫特性和侵袭等功能也受到严格的调控。有研究发现，胎儿滋养层细胞HLA-C和母体蜕膜自然杀伤细胞KIR基因组合影响子痫前期发生的风险和妊娠成功率。Gu等［78］发现，ELF3–NLRP2/NLRP7调控轴调节绒毛外滋养层细胞中HLA-C的表达。另外，环状RNA circ_0111277在子痫前期胎盘中表达升高，其通过操控miR-494-3p/HTRA1/NOTCH-1信号轴来减弱滋养层细胞的侵袭和迁移［79］。在小鼠模型中，胎盘发育过程中AMPK的激活加剧了子痫前期表型，但缓解了胎盘中细胞的死亡。而且滋养层细胞中AMPK的激活有助于GLUT3的转位及随后的葡萄糖代谢转向糖异生，导致糖原沉积和磷酸烯醇式丙酮酸的积累，这有助于增强细胞活力但降低了滋养层细胞的侵袭能力，这些研究发现揭示了一种新的滋养层细胞存活和侵袭能力之间的平衡［80］。Zhou等［81］通过单细胞测序比较了子痫前期胎盘和正常胎盘的差异，发现子痫前期胎盘中EVT细胞在与妊娠相关的生物学过程等方面发生了变化，调控EVT的转录因子的表达下降，这些变化可能参与子痫前期的病理发生过程。Hu等［82］发现THBS1主要表达在胎盘的EVT细胞中，子痫前期胎盘中THBS1的表达降低，其表达的降低会通过激活NEDD4介导的K48连接泛素化的方式使TAK1变得不稳定，促进滋养层细胞坏死性凋亡，释放DAMP，参与子痫前期的病理发生过程。Liu等［83］通过单细胞测序发现DAB2在早发型子痫前期胎盘中的表达降低，DAB2促进滋养细胞的存活和迁移，通过CXCL8/PI3K/AKT信号通路调节蜕膜血管平滑肌细胞的去分化，参与子宫螺旋动脉的重塑。

此外，有研究发现子痫前期胎盘中滋养层细胞的分化减慢，终末分化的STB和EVT大量减少。分子机制研究发现早期胚外组织发育过程中表观遗传重编程的延迟会导致过量不成熟滋养层细胞的产生。这些滋养层细胞中重新甲基化的水平降低，使母系印迹基因显著性过表达，包括内源逆转录病毒基因PEG10，PEG10形成病毒样颗粒，从滋养层细胞转移到邻近的内皮细胞。过量的PEG10通过抑制TGF-β破坏母体血管发育。这一研究发现表明子痫前期的发病机制可能与滋养层细胞成熟障碍和内皮细胞发育不良有关［84］。Zhao等［85］利用多组学（RNA测序、核糖体图谱和LC-MS/MS分析）方法发现了人胎盘中存在的一种隐藏的circRNA 编码的蛋白质组，为我们探索胎盘发育的分子机制和子痫前期等胎盘源性妊娠相关疾病提供了新的视角。

除了胎盘滋养层细胞，子宫蜕膜可以通过对绒毛外滋养层细胞的调控影响子痫前期的发生。近期，Li等［86］利用胎盘类器官等发现子宫自然杀伤细胞通过分泌特殊的细胞因子促进了绒毛外滋养层细胞的分化。已发表的子痫前期单细胞数据的分析结果也显示绒毛外滋养层细胞中由子宫自然杀伤细胞分泌因子促进的基因在子痫前期胎盘中出现了表达的异常。

4 子痫前期基础研究成果的转化潜力

作为全球早产和母婴死亡的主要原因之一，子痫前期仍然是一个尚未解决的主要公共卫生问题。据估计，子痫前期和相关妊娠期高血压疾病在全球范围内每年可导致超过75 000名孕产妇和50万名婴儿死亡［87］。因为肥胖、体外受精和高龄妊娠等风险因素的增加，子痫前期的发病率正在上升，占全球所有妊娠的5%～10%［88］。因此，基于领域内的基础研究成果，开发用于临床预测和干预的靶点和策略变得尤为重要。

4.1 已经在临床应用的基础研究成果 子痫前期研究领域的一个主要成果是发现子痫前期相关的临床表现是由于血液循环中过量的sFlt-1（sVEGFR-1）引起。sFlt-1是由胎盘产生的内源性抗血管生成蛋白，通过中和VEGF和PlGF、阻断血管内皮中VEGF和PlGF信号通路发挥作用［88］。在子痫前期的实验动物模型中，sFlt-1可以导致母体血管内皮的功能异常，诱导出子痫前期表型，而sFlt-1的拮抗可以缓解子痫前期表型。小鼠和狒狒中sFlt-1的过表达会干扰螺旋动脉重塑，这说明sFlt-1可能是子痫前期胎盘异常发育的原因之一［89-90］。sEng是内皮糖蛋白的截断形式，由胎盘产生，是第二个被发现的抗血管生产蛋白，通过减弱TGFβ1结合和减少内皮一氧化氮信号传导发挥其抗血管生成作用，在子痫前期的发病机制中发挥协同作用，特别是在最严重的子痫前期孕妇中［91］。另外，sEng在子痫前期孕妇血清中的水平在子痫前期临床症状出现前2～3个月就开始升高，并且与子痫前期的严重程度相关。

近20年中，对这些抗血管生成蛋白信号通路的研究增加了我们对子痫前期发病机制的理解，发现了子痫前期早期检测的新生物标志分子，开发了治疗子痫前期的新策略。2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个针对早产型子痫前期的分子检测（sFlt-1/PlGF比值）用于美国的临床实践。十多年前，德国就率先批准并实施了这项测试，为其他国家效仿奠定了基础。2016年，血管生成因子检测在英国获得批准，目前该项检测被该国大多数产科单位使用。我国2020年制定的妊娠期高血压疾病诊治指南中把sFlt-1/PlGF 比值作为一项预测指标，该指标联合孕妇的风险因素与其MAP、PlGF和子宫动脉搏动指数（UTPI），准确性更高。开发更精确的sFlt-1和PlGF快速自动化检测方法不仅促进了临床研究，更重要的是使血管生成因子检测在临床实践中得到了广泛应用，目前已有几种商业检测方法可供选择。除了用于子痫前期的预测外，使用细胞培养（筛选FDA批准的药物）、动物模型（减少sFlt-1的产生或用配体阻断其作用）和首次人体研究（体外去除sFlt-1），几种纠正子痫前期血管生成失衡的策略已经被部署。

4.2 有应用潜力的基础研究成果 除了抗血管生成蛋白信号通路，其他一些研究成果也有很好的应用前景。有研究发现胎盘中RGS2表达的降低和子痫前期相关，而且实验诱导的RGS2表达的降低可以引起小鼠子痫前期样表型［92］。另外，Cis-P-tau是临床前阿尔茨海默病和血管或创伤性脑损伤后的早期病因驱动因素和血液标志分子。Jash 等［93］发现Cis P-tau在子痫前期孕妇的胎盘和血浆、低氧处理后的人原代滋养层细胞及由Pin1失活导致的子痫前期孕妇血清中升高，其抗体处妊娠人源化tau小鼠可以抑制子痫前期样的病理和临床特征。因此，Cis P-tau是一种起支配作用的血液循环中的病因驱动因子，其构象特异性的抗体对子痫前期的早期诊断和治疗具有重要的价值。肾上腺髓质素（ADM）在胎盘iCTB和STB中表达，Zhang等［94］发现早发型子痫前期患者血清中ADM的水平下降，基于胎盘特异性纳米颗粒的ADM强制性表达减轻了子痫前期小鼠模型的表型。因此，ADM具有很好的应用前景。Opichka等［95］证明，靶向线粒体的抗氧化剂可以减弱合体滋养层细胞特异性Gαq信号诱导的子痫前期样表型。此外，有研究发现，爱帕琳肽受体（APLNR）的内源性配体ELA缺失的小鼠表现出子痫前期样症状，由不充分的胎盘血管发生引起。灌输外源性的ELA可以使这些症状恢复正常。人胎盘中表达大量的ELA，可以促进滋养层细胞的浸润。这些发现提示ELA-APLNR信号轴是治疗子痫前期的潜在靶点［96］。近期，Kong等［97］发现，来自LTR7C/HERVH的灵长类特有的长链非编码RNA UCA1可以促进滋养层干细胞的增殖，其过表达抑制滋养层细胞的合体胞化过程，增强干扰素信号。而且，在早发型子痫前期患者的胎盘中UCA1的表达升高，早发型子痫前期胎盘的转录谱与过表达UCA1的hTSC分化来的合胞体滋养层细胞的表达谱类似。因此，UCA1可作为早发型子痫前期的潜在标志分子。Kim等［98］发现，由HIF-1/Twist1和NF-κB引起的miR-214-3p表达升高会导致PlGF和eNOS表达的下调，miR-214-3p的缺失可以缓解子痫前期样表型，表明miR-214-3p可作为子痫前期预防和治疗的靶点。近期一项研究发现，合胞体滋养层细胞来源的5'-tRF-Glu-CTC通过巨噬细胞降低内皮细胞中一氧化氮合酶的表达，参与子痫前期的发病过程［99］。另外，以机器学习为基础的算法在子痫前期预测方面具有很大的优势［100-101］。

5 展望

在基础研究方面，虽然我们已经在胎盘发育和功能的调控机制方面取得了很大的进展，但关于其异常导致子痫前期的发病机制仍需要进一步挖掘。其中在临床检测和干预方面具有潜力的一个关键点是胎盘分泌的因子。目前，虽然我们研究了少数的一些胎盘分泌因子，而胎盘作为一个分泌器官，其他众多胎盘分泌因子在妊娠期间对母体和胎儿的作用及其作用机制、其导致子痫前期的分子机制需要进一步挖掘。

在临床应用方面，目前仍有很多悬而未决的问题和机遇来提高子痫前期，特别是足月型子痫前期的预防和治疗。该领域的一个主要问题是如何在诊断前及早发现胎盘功能障碍，以便制定逆转胎盘功能障碍的预防策略。尽管我们在预测和预防早产型子痫前期方面取得了一些进展，异常的胎盘发育和功能导致的预测性标志分子和致病途径可能在诊断前就已经出现，但迄今为止很难被确定。一个主要的原因是子痫前期的亚型，特别是早产型和足月型子痫前期，可能具有不同的病理生理机制，但大部分研究没有区分这2种子痫前期亚型。事实上，异常的胎盘发育是否会引起足月型子痫前期还缺乏实验证据。直接通过绒毛样本检测胎盘特异的产物或间接通过液体活组织检查，如母体血液中的微粒、细胞外非编码RNA和游离DNA等可以为足月子痫前期中可能的胎盘功能异常提供线索。开发新的体内和体外模型来模拟子痫前期是显著增强我们对子痫前期发病机制认识必需的。

参考文献略

今日围产

“今日围产（UpToDate Perinatal Medicine ）”是由漆洪波教授担任主编，致力于为围产工作者提供最新的围产医学、母胎医学的学术资讯，包括最新全球指南解读、原创佳文分享、会议信息发布和文献速递等。