【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 815 妊娠合并韦尼克脑病的危险因素和处理

WE在被发现之初病因未明，直到1940年，Campbell和Russell提出维生素B1（VitB1）缺乏可能与WE的发病有关。该病多见于酗酒者或酒精使用障碍者，但在普通人群中也有发病，多见于神经性厌食、摄入不足、长期禁食、胃肠道手术后、血液透析或者腹膜透析后、全身性恶性肿瘤等患者［3］。目前认为，WE是由VitB1缺乏所致的急性代谢性脑病。VitB1又称硫胺素，是最早被提纯的水溶性维生素，为能量代谢中多种酶（如丙酮酸脱氢酶、转酮醇酶、α-酮戊二酸脱氢酶等）的辅助因子。在糖代谢过程中，葡萄糖转化为丙酮酸后，需在丙酮酸脱氢酶的作用下生成乙酰辅酶A，后者进入三羧酸循环，产生能量并代谢。VitB1缺乏会影响乙酰辅酶A的生成，丙酮酸无法进入三羧酸循环，过多的丙酮酸转化成乳酸，导致血乳酸水平增加，引发一系列神经系统症状。此外，有学者提出，VitB1缺乏对高代谢需求和高VitB1周转脑区的代谢有抑制作用，造成神经元损伤，发生变性、坏死，出现导水管及脑室周围灰质点状出血和胶质增生，甚至波及乳头体及小脑，从而出现相应的神经系统症状［4-5］。

VitB1体内储存量少，约为30~50mg，且在体内几乎不能合成，完全依靠体外摄取来维持正常代谢，成人每日需要VitB1 1~2mg（与碳水化合物的摄入量有关），妊娠后VitB1需求量增加［4-6］。VitB1主要存在于糙米、全谷类、酵母、豆类、坚果、猪肉等食物中，将糙米、小麦加工为精米、白面的过程会损失VitB1。因此，精米、白面中VitB1含量很低。水果、蔬菜、奶制品中VitB1的含量亦较少。此外，烹煮、烘焙食物，甚至巴氏消毒的过程均会破坏VitB1。VitB1溶于水且部分溶于乙醇，其主要在近段小肠中被吸收，结肠细菌能合成少量VitB1，被结肠上皮细胞吸收［5，7］。如果妊娠剧吐严重，或因其他疾病导致不能进食进水，持续VitB1摄入不足，则易造成VitB1缺乏。任何营养不良的状况持续超过3~4周都有可能导致VitB1贮存耗竭，从而发生WE［8］。妊娠期VitB1需求增加，当出现长期不能进食（如妊娠剧吐），会因为VitB1摄入不足而并发WE。

WE的典型临床表现是“三联征”，包括：脑病、眼球运动障碍和小脑性共济失调；也有学者将其临床表现称为“四联征”，即在三联征的基础上加上多发性神经病。脑病多表现为定向障碍、冷漠、记忆障碍及注意力下降，也有患者出现昏睡、昏迷，而后直接进展为死亡的报道，最终通过尸检证实［9］。眼球运动障碍最常见为水平性眼球震颤，也可见垂直性眼球震颤［10］。其他眼部改变还包括双侧视力下降、眼外肌及其他眼肌麻痹等。患者可存在瞳孔异常，表现为对光反射迟钝或瞳孔不等大。小脑性共济失调主要为小脑蚓部和前庭功能障碍所致，主要影响步态和站立，表现为步态共济失调、步态不稳，严重者完全不能站立，而肢体几乎不存在共济失调［11］。

除以上“三联征”外，WE还可发生周围神经病，通常仅累及下肢，表现为下肢远端无力、感觉异常、疼痛等，可能与周围神经脱髓鞘及轴索损伤有关［12］。少见的临床表现还有脚气病、心脏病、低体温及冷热反应消失等。1969年的一项研究中纳入的17例WE患者均存在至少一侧冷热反应消失［13］。Goor等［14］认为，自发性眼球震颤伴冷热反应消失可能是WE的相对特异性的临床表现。

在临床诊断的普通人群病例中，仅有8%~38%的患者有典型的三联征表现［15］，多数患者临床表现不典型，可能只有三联征中的1项或2项，精神状态异常是较为常见的临床表现。临床表现不典型给诊断带来了一定的困难，导致漏诊率高。因此，WE的发病率报道差异较大，西方国家报道的发病率为0.4%~2.8%［16］，我国尚无关于此病发病率的权威数据。WE若诊治不及时，病死率高，部分病例死亡后通过尸检方能明确诊断。

妊娠合并WE主要见于妊娠剧吐患者，尤其是持续3~4周不能进食进水的患者。当患者出现精神状态改变时，要高度怀疑WE的可能；若同时具备其他临床表现，尤其是三联征中另外两项表现，如眼球震颤和（或）共济失调步态，则临床诊断明确。

在辅助检查方面，妊娠合并WE诊断时有价值的辅助检查较少。头颅磁共振成像（MRI）对于WE的早期诊断具有重要意义（很重要，但容易被忽视），WE的典型MRI表现为双侧对称的T2和流体衰减反转恢复（FLAIR）第三脑室周围区域的高信号，被称为“双曲棍球棒征”，T1像通常表现为稍低信号影［17］。妊娠剧吐通常发生在早孕期及中孕早期，而推荐进行MRI检查的孕周在妊娠20周后，考虑到WE的严重后果及MRI在妊娠期的安全性，对于可疑妊娠合并WE的孕妇应积极进行MRI检查，不必囿于孕周，以便更早明确诊断，改善预后。CT对于妊娠合并WE的诊断价值有限，在急性期通常无明确表现。

VitB1的检测目前在国内医疗机构尚未普遍开展，有条件的医疗机构可进行检测。VitB1水平低，再结合临床表现有助于诊断，但即使VitB1水平正常也并不能完全排除诊断，因为当VitB1转运蛋白基因突变时，也会发生WE［17］。

妊娠合并WE主要需与早孕反应的头晕、乏力、嗜睡症状相鉴别。主要鉴别点要观察孕妇的进食情况和精神状态，以及是否存在“三联征”中其他表现。此外，还要与一些妊娠期合并症进行鉴别，比如妊娠合并病毒性脑炎、妊娠合并颅内静脉血栓、癫痫发作、颅内出血等。

与其他原因导致的WE不同，妊娠合并WE主要见于妊娠剧吐、长时间不能进食进水的情况，而妊娠剧吐与妊娠带来的激素水平的改变密切相关。因此，按照中华医学会发布的“妊娠剧吐的诊断及临床处理专家共识（2015）”，终止妊娠是妊娠合并WE的主要治疗措施［18］。在此基础上，应积极胃肠外补充VitB1，纠正水电解质紊乱，并应用止吐药物纠正妊娠剧吐，同时针对WE的临床表现积极对症治疗。近年来，有一些积极治疗妊娠合并WE后继续妊娠至足月并成功分娩的报道，为妊娠合并WE的治疗打开了新的思路，但在方法的选择上一定要考虑到患者的病情、前期治疗情况及医疗机构的救治能力，制定个性化的救治策略，以保障孕妇安全。

一般来说，只要怀疑WE，应立即给予足量的VitB1治疗［17］。关于VitB1的给药方案，目前没有较好的证据支持，按照欧洲神经病学联盟（EFNS）指南的建议［16］，VitB1每日3次静脉注射，每次200mg，且VitB1应在给予碳水化合物之前给药，治疗持续至症状改善。值得注意的是，VitB1静脉输注的给药方式属于超说明书用药，故需按照超说明书用药履行相应的手续。国内文献报道多采用肌肉注射的给药方式，并在病情稳定后降阶梯为口服给药。

WE病因较明确且后果严重，故预防妊娠合并WE的发生更为重要。Oudman等［19］对177例病例进行分析发现，妊娠合并WE通常发生在妊娠10~15周，WE发生前呕吐的孕周中位数为7周，体重下降的中位数为12.1kg，故建议对持续性或重度晚发性呕吐的妊娠剧吐患者给予VitB1静脉注射或肌肉注射，以预防WE的发生。VitB1在人体内的生物半衰期为10~20d，且其在人体内存储有限，需要持续摄入以维持组织中的正常水平。由于肾脏可迅速清除几乎所有体内过剩的VitB1，故目前认为VitB1的补充不太可能导致VitB1中毒。截至目前，尚未见VitB1补充过量的报道。因此，积极补充VitB1是安全的。建议妊娠后注重VitB1的补充，适当进食糙米、全谷类、豆类等含VitB1丰富的食物，饮食过于精细者可适当补充含VitB1的复合维生素，不能进食或体重下降明显的孕妇酌情给予VitB1肌肉注射或静脉注射，直至可正常进食［20-21］。

此外，由于VitB1磷酸化后的产物（TPP）是参与碳水化合物代谢的酶类的一个重要辅因子［6］，故妊娠剧吐的患者在补充VitB1前不建议给予碳水化合物，以免增加VitB1的消耗，诱发WE的发生。

妊娠合并WE多见于妊娠剧吐患者，与患者长期不能进食，摄入VitB1不足有关，典型的临床表现为脑病、眼球运动障碍及小脑性共济失调“三联征”，但临床上多表现为其中的1项或2项，典型“三联征”少见。头颅MRI有助于妊娠合并WE的诊断。一旦确诊应尽早给予肠道外VitB1补充，首选静脉注射，并酌情终止妊娠。该病应强调预防为主，重视妊娠女性的合理饮食和妊娠剧吐患者的VitB1补充。