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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2024年12月 第40卷 第12期
作者姓名：孙磊，赵茵
通信作者：赵茵
基金项目：国家自然科学基金面上项目（82171678）；深圳市科研计划项目（JCYJ20230807143504009；JCYJ20200109140614667）作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科
摘要：异位妊娠是妇产科常见的一类急腹症，因检测手段的进步，患者大多可得到及时诊断和治疗；但仍有因首发症状不典型和多样性，临床思维受限等因素而延误诊治，最终导致孕产妇死亡的情况发生。文章总结了异位妊娠致孕产妇死亡的主要原因及应对策略，以期加强临床对异位妊娠的重视及降低相关孕产妇病死率。异位妊娠作为临床中常见的妇产科疾病，因多种原因，如晚婚晚育、宫腔操作史、辅助生殖技术应用等高危因素，近年来发病率逐渐增高［1-2］。随着诊疗技术的不断进步，异位妊娠的早期诊治成为可能，但临床上仍有漏诊、误诊以及治疗方式不当等情况发生，进而导致出现异位妊娠严重并发症，甚至死亡。异位妊娠是早期孕产妇死亡的主要原因，据报道异位妊娠死亡率为0.48/10万活产［3］。因异位妊娠首发症状多样，部分患者因上腹痛、肩背不适等情况可能首诊于急诊科、消化科、骨科等非妇产科科室，若接诊医师对异位妊娠诊断存在盲区，可能发生延误诊治。因此，所有医务人员都应充分了解异位妊娠的诊断和处理，从而消除可避免的异位妊娠导致的严重并发症和孕产妇死亡。
孕产妇死亡（maternal mortality）是指妊娠期至妊娠结束后42d以内，任何妊娠部位及任何妊娠时间发生的与妊娠或处理有关或因其加重而导致的死亡［4］。尽管异位妊娠的诊治多数是由妇科医生负责，但该疾病导致的死亡是很明确的孕产妇死亡。孕产妇死亡率是评价国家社会经济状况及妇幼保健工作的一个重要指标，2023年我国的孕产妇死亡率为15.1/10万活产，距离2030年我国的孕产妇死亡率降为12/10万活产以下这一目标仍有不小差距，其关键就在于减少因社会及个人原因、医疗不恰当干预、疏忽遗漏、治疗不当等因素导致的可避免的孕产妇死亡。
异位妊娠又称“宫外孕”，指的是受精卵在子宫体腔外着床妊娠，是一种常见的妇产科急症和急腹症。典型的异位妊娠临床表现为停经、阴道流血以及腹痛，病情加重时则会出现腹腔内大出血、感染、晕厥、休克甚至死亡［5］。异位妊娠作为妊娠早期孕产妇死亡的主要原因，发生率为9%~14%，占所有妊娠相关死亡的5%~10%［6-7］。因此，早期诊断和早期治疗对降低异位妊娠发生率及孕产妇死亡率显得至关重要。
异位妊娠的主要危险因素包括既往有异位妊娠史、输卵管损伤或手术史、盆腔手术史或盆腔炎性疾病病史、腹部手术史、辅助生殖技术助孕史等［8］。此外，吸烟、生殖系统解剖结构变异、在放置宫内节育器的情况下妊娠、多次宫腔操作史、患有子宫或卵巢肿瘤以及子宫内膜异位症均可增加异位妊娠的可能性［9-10］。然而，仍有33%~50%的患者在诊断为异位妊娠时无明确高危因素［11］。3.1 病史 异位妊娠的典型临床病史为育龄期妇女出现停经、腹痛及阴道流血，当病史出现这“三联征”时，需提高警惕。但约有20%~30%的患者无明显停经史，仅表现为月经周期改变及月经量异常，部分患者表现为停经后阴道少量流血，色暗红，淋漓不尽，伴有蜕膜碎片排出，抑或是突发性大量阴道流血等情况［5］。这些不典型的病史在排除或确诊异位妊娠前都应重视。3.2 症状和体征 异位妊娠的临床症状和体征缺乏特异性，常见的症状包括腹痛或盆腔痛、停经、阴道流血，其他症状包括乳房胀痛、腹痛、头晕、乏力、昏厥、胃肠道症状（恶心、呕吐、胃痛、腹胀等），当出血较多刺激膈肌时，可发生肩部放射痛，甚至还会出现泌尿系统症状（尿频、腰痛等）、阴道组织物排出、肛门坠胀感、便秘及排便疼痛等。当患者停经表现不典型时，可能因上述症状而就诊于非妇产科科室。异位妊娠常见体征可为面色苍白、腹胀、腹膜刺激征、子宫增大、心动过速、或低血压、体位性低血压、休克［11］。妇科双合诊可发现：因腹腔内出血子宫颈摇举时牵拉痛、附件区压痛，触及不规则包块，出血多时可有子宫漂浮感。3.3.1 人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG） hCG作为临床早期妊娠的检测标志物，可通过监测其变化趋势以及结合临床表现和辅助检查从而协助诊断异位妊娠。（1）hCG超声阈值。当hCG超过一特定界值时，超声检查可显示正常宫内妊娠，此界值即为hCG超声阈值［11］。若患者hCG＞3500U/L，且超声未发现宫内妊娠征象，应高度怀疑异位妊娠或早期妊娠流产；若患者hCG＞1500U/L，超声未见宫腔内孕囊且子宫内膜厚度＜10mm，诊断为异位妊娠的可能性较大［8］。（2）hCG变化趋势。连续的hCG监测有助于区分正常妊娠和异位妊娠，正常宫内妊娠的血清hCG间隔48h最低增幅取决于其初始血清hCG值。初始血清hCG值低于1500U/L时，血清hCG水平最低增幅为49%；处于1500~3000U/L时为40%；超过3000U/L时为33%。若患者48h hCG上升幅度低于最低增幅，应警惕异位妊娠或早期妊娠流产［12］。（3）腹腔血与静脉血hCG比值（Rp/v-hCG）。异位妊娠患者若出现妊娠囊发育不良或破裂，容易使腹腔内出现出血情况，由于腹腔内血液hCG代谢较慢，故腹腔血hCG表达远高于静脉血hCG。多项回顾性分析研究显示，当Rp/v-hCG＞1.0时，应考虑异位妊娠，同时可将异位妊娠与宫内妊娠合并黄体破裂、宫内妊娠合并出血性输卵管炎等情况相鉴别，可有效避免误诊、漏诊等情况［13-14］。3.3.2 影像学检查 超声检查对异位妊娠诊断必不可少，同时有助于明确异位妊娠的部位和大小，经阴道超声作为诊断的首选方法，其准确性高，无创无痛，节省时间，并且不受腹部脂肪的影响，对异位妊娠诊断的敏感度（87%~99%）以及特异度（94%~99%）均优于腹部超声［15］。异位妊娠的超声特点为宫腔内未探及妊娠囊，宫腔外探及不均质低回声区或肿块内见卵黄囊、胚芽及原始心管搏动。需要警惕的是，有20%的异位妊娠患者宫腔内可探及假孕囊（蜕膜管型与血液形成的液性暗区）以及存在子宫内膜增厚等情况，应与血hCG相结合以明确诊断［16］。出现罕见部位的异位妊娠如腹腔妊娠、剖宫产瘢痕妊娠、子宫肌壁间妊娠时，磁共振成像可作为辅助诊断手段，其优点在于全面观察孕囊及周围结构的解剖关系，明确定位，制定更加完善的个性化诊疗方案［17］。3.3.3 潜在的血清标志物 目前正在研究一些非临床常用的指标以期协助诊断异位妊娠，如抑制素A（inhibin A）、激活素（activins）、妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）、去整合素样金属蛋白酶-12（A disintegrin and metalloprotease-12，ADAM-12）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肌酸激酶以及microRNA等［18］。其中有文献报道microRNA与胎盘病变及异常妊娠结局存在关联，诊断异位妊娠的敏感度为89.1%，特异度为64%［19-20］，说明microRNA可能作为异位妊娠新的协助诊断指标，具有广阔的应用前景。这些新的血液生化指标虽诊断价值评价不一，但为异位妊娠的诊断指明了新的方向。3.3.4 后穹隆穿刺与腹腔穿刺 后穹隆穿刺与腹腔穿刺作为简单可靠的诊断方法，若抽出暗红色不凝血，则说明有腹腔积血，同时应检测hCG水平，避免发生黄体破裂、出血性输卵管炎等情况的误诊。当出现大量腹腔内出血时，应急诊行腹腔镜或开腹探查，尤其适用于生命体征不稳定的患者［8，13］。3.4.1 首发症状不典型导致病史采集不全 医生未详细询问月经史以及性生活史，或患者将阴道流血误认为月经来潮反馈给医生，或患者隐瞒已存在性生活史或停经史，抑或是患者因恶心、呕吐、腹痛、腹泻或肛门坠胀等首发症状就诊于其他科室，非妇产科医生对异位妊娠的认识和警惕性不足将其误诊为急性阑尾炎、肠痉挛或急性肠胃炎等内外科急腹症，从而延误诊疗时机［21-22］。故针对育龄期妇女出现的腹痛、出血等情况，也需进行hCG检查，以排除妊娠相关疾病。3.4.2 鉴别诊断不充分 早期异位妊娠缺乏典型的临床症状，极易与早期妊娠合并疾病相混淆，如早期妊娠流产、早孕合并黄体破裂、早孕合并卵巢囊肿破裂或扭转、早孕合并盆腔炎性疾病等，其中较为常见的是将异位妊娠误诊为早期妊娠流产，因其皆可能存在停经、阴道流血及腹痛的症状，同时亦有hCG的升高以及超声提示子宫增大、子宫内膜增厚与“假孕囊”，随即盲目进行保胎或者药物流产、人工流产，更有甚者无法鉴别蜕膜组织与绒毛导致二次误诊［8］。3.4.3 过度依赖超声检查 超声检查作为异位妊娠诊断的重要手段，其较高的敏感度和特异度使得临床医生过于相信其结果从而出现误诊。超声检查中常见的误诊是因盆腔手术及慢性炎症等导致盆腔粘连所致盆腔内器官结构、形态、位置等发生改变，从而使得无法得到准确报告，或是陈旧性异位妊娠因胚胎死亡积血机化形成的腹腔包块被诊断为盆腔炎性疾病性包块或附件肿物［11］。3.4.4 诊断思维局限 某些特殊情况下不易考虑到与异位妊娠相关联，如子宫内存在宫内节育器、输卵管结扎甚至子宫切除术后的育龄期妇女因下腹痛及阴道流血就诊，惯性思维认为该类人群无法妊娠从而导致误诊。非妇产科医生接诊消化道症状典型的孕妇时，固定思维为专科疾病，未考虑异位妊娠的可能而贻误病情。异位妊娠当发生输卵管破裂后，病情发展迅速，危及生命。此外还有宫内外复合妊娠、腹部外伤导致异位妊娠破裂等复杂病情所致误诊［21，23］。3.4.5 罕见部位异位妊娠 异位妊娠常见于输卵管，少数可发生于卵巢、子宫颈、腹腔等部位。特殊部位的异位妊娠因临床表现不明显及普通的超声检查难以分辨，诊断十分困难，极易发生误诊。子宫颈妊娠常常因阴道流血及子宫颈膨大呈桶状而被误诊为不全流产或难免流产行清宫术，进而导致难以控制的大出血。早期原发性腹腔妊娠虽然有停经、腹痛及阴道流血的表现，但因其妊娠组织小，易被盆腔器官覆盖，超声无法探及，即使在腹腔镜下也很难诊断。另外，还有输卵管间质部妊娠与宫角妊娠之间的误诊，残角子宫妊娠误诊等情况［24］。3.5 异位妊娠严重并发症及孕产妇死因分析 异位妊娠对孕产妇生命的威胁主要是妊娠部位破裂导致大量出血，进而引起严重并发症甚至死亡。根据研究报道，母体严重并发症包括出血性休克、败血症、呼吸骤停、深静脉血栓、脑血管疾病（如脑静脉血栓栓塞、颅内出血）、急性心脏疾患（如急性心肌梗死、心脏骤停）、肝肾功能衰竭等［25］。当异位妊娠患者发生破裂出血后，有时辗转于门急诊和各科室间，漏诊、误诊使诊断及治疗延误，如未及时输血输液、维持循环，病情发展进入失血性休克失代偿期，则患者失去了最佳救治机会，这是导致孕产妇死亡的主要原因［26］。同时还存在妊娠群体基本健康知识欠缺、医疗机构救治条件有限、严重并发症救治措施不当、不合格的护理等原因导致的孕产妇死亡［27］。3.6 异位妊娠的治疗 异位妊娠一旦明确诊断，必须提高警惕，通过期待治疗、药物治疗、手术治疗等手段，大多患者预后良好；但如已发生严重腹腔内出血，进入失血性休克失代偿期，错失了治疗时机，则预后不佳。3.6.1 期待治疗 异位妊娠在早期具有明显的自限性，可以通过机体重吸收或输卵管妊娠流产而自愈，无需用药治疗和手术治疗。符合期待治疗纳入的标准为：（1）病情稳定，无明显的临床表现。（2）患者hCG＜1500U/L且逐渐下降。（3）超声提示无明显腹腔内出血，包块最大径＜30mm且未见胎心搏动。随访患者血清hCG降至非孕状态，间隔时间为2~7d，若期间患者出现明显腹痛，血清hCG持续上升或＞2000U/L，则需进一步治疗［11］。3.6.2 药物治疗 甲氨蝶呤（MTX）作为一种叶酸拮抗剂，可通过抑制滋养细胞增生，使胚胎组织坏死和脱落从而终止异位妊娠的发展，目前在临床上已广泛应用。MTX治疗的适应证包括：（1）生命体征平稳，无破裂和流产征兆。（2）血清hCG＜5000U/L。（3）超声提示无明显腹腔内出血，包块最大径＜40mm且未见胎心搏动。（4）肝肾及血液等功能正常，无药物禁忌［28］。MTX治疗后应连续监测hCG水平直至正常，其成功主要取决于患者初始hCG水平、超声表现以及患者对MTX的敏感性。MTX治疗极大程度上保护了患者的生育能力，但若欲再次妊娠，至少需在3个月后待MTX被机体完全清除代谢［29］。3.6.3 手术治疗 当异位妊娠无法经药物治愈时，需考虑手术治疗，其适应证如下：（1）生命体征不稳定，出现妊娠囊破裂的症状（腹痛、腹腔内出血）。（2）超声提示包块最大径＞50mm伴有胎心搏动。（3）存在药物治疗禁忌证或治疗失败［18］。输卵管妊娠患者的手术方式应根据患者的临床表现、生育愿望以及输卵管损伤程度来决定行输卵管切除术或输卵管开窗取胚术；但当输卵管损伤严重、手术部位有明显出血时，输卵管切除术是首选的手术方法［30］。其他罕见部位妊娠的手术方式如卵巢妊娠首选摘除或楔形切除妊娠物，晚期腹腔妊娠首选开腹探查，子宫颈妊娠可行介入术、射频消融术等，宫角妊娠、剖宫产瘢痕妊娠可行负压清宫术、宫腔镜和腹腔镜手术等［11，31-32］。4.1 加强对异位妊娠的认识 异位妊娠作为常见的妇产科疾病，尽管其诊断和治疗不需要“高精尖”的技术，但异位妊娠导致的孕产妇死亡仍时有发生，约占全部孕产妇死亡人数的5%~10%［6］，需要引起临床医师对异位妊娠的重视。因此，亟需加强医务人员对异位妊娠的认识和警觉，在群众中普及相关疾病常识及风险教育［33］。4.2 降低误诊率 临床上因异位妊娠误诊最终导致孕产妇死亡的案例不在少数，故降低误诊率也是降低孕产妇病死率的关键。相关措施如下：（1）仔细询问病史，特别是月经史、生育史及性生活史。（2）辅助检查需要结合病史、临床症状及体征综合分析。（3）严密监测血清hCG和超声的动态发展。（4）提高医生专业素质，掌握科学的临床思维。总之，医务人员应正视误诊，善于总结提高且不断完善自身技能，把误诊率降到最低限度［21，24，33］。4.3 重视诊疗过程 在异位妊娠的整个诊疗过程中，医务人员应根据患者病情制定相应的诊疗计划，同时诊疗计划要随着病情的变化作出相应改变，不能因异位妊娠过于常见而放松警惕，如此才能避免发生妊娠部位破裂及大出血、救治延误及发生其他严重并发症等情况，这也是改善异位妊娠结局的关键［34］。针对期待治疗、药物治疗的患者，应密切关注其病情发展，以防病情突然变化，必要时需手术治疗。异位妊娠作为早孕期孕产妇死亡的主要原因，其诊断和治疗并不复杂［35-36］，但对孕产妇的死亡威胁时刻存在，这要求医务人员需要加强自身素养，提高对异位妊娠的认知水平，减少误诊的发生，同时对待异位妊娠的诊疗需十分谨慎，不能有丝毫疏忽大意。总之，应尽可能预防异位妊娠死亡，从而减少可避免的孕产妇死亡以及降低孕产妇死亡率。
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