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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2024年10月 第40卷 第10期
胎盘植入性疾病（placenta accreta spectrum，PAS）是一种严重的妊娠并发症，其特征是胎盘绒毛外滋养层细胞异常侵入子宫肌层，根据侵入深度，分为粘连型胎盘植入（placenta crete）、植入型胎盘植入（placenta increta）以及穿透型胎盘植入（placenta percreta）［1］。近40年来，随着全球剖宫产率从10%上升至30%，PAS的发病率相较之前增加了10倍［2］。PAS 可以导致分娩时大出血、子宫切除、泌尿系统损伤甚至孕产妇死亡，以及随后的心血管疾病、心理障碍等问题［3］，已经成为一个影响孕产妇生命安全以及女性全生命周期健康的全球性问题。因此，不断深入了解PAS的发病机制，提高PAS患者术前诊断率，充分做好术前准备，降低 PAS 患者严重并发症对于保障母儿安全至关重要。近年来，随着基础研究和临床技术的不断发展，PAS 术前的诊断、严重并发症防治等方面取得了显著进展。本文将综述相关研究成果，并探讨如何将基础与临床研究成果转化为降低 PAS 患者严重并发症发生率的实际应用。
PAS的主要病理特征是绒毛细胞以不同程度侵入子宫肌层。然而，由于胚胎着床的具体机制尚未完全明了，加之PAS的病因错综复杂，近期的研究主要集中在蜕膜组织异常变化、滋养层细胞的过度侵袭以及多种细胞免疫调节失衡等多个层面。PAS患者的高危因素往往与子宫内膜损伤有关，包括剖宫产、人工流产和子宫内膜发育不全等。研究指出，在PAS患者中，胎盘植入的部位，尤其是子宫瘢痕组织，出现了血管生成和生长因子的异常表达。具体而言，植入部位的子宫内膜细胞缺失，导致抗血管生成因子 和促血管生成因子的调节失衡。此外，转化生长因子β1（TGFβ1） 在瘢痕组织中的缺失也促进了滋养层细胞的过度浸润［4］。学者们认为，这些因素共同作用，导致胎盘植入的发生。然而，关于PAS患者中滋养层细胞与蜕膜细胞相互作用的变化机制，以及蜕膜细胞缺陷在PAS中的细胞间“通讯”如何进行，目前仍是一个未解之谜。这些问题亟待深入研究，以便更好地理解PAS的病理过程，并为临床治疗提供新的策略。
由于人类研究伦理限制和缺乏良好的PAS动物模型，以往的研究主要依赖于细胞模型进行探索。然而，近些年，随着单细胞转录组测序、空间转录组测序等技术的迅速发展，深入研究PAS及其发病机制已经取得一定进展。Ji等［5］通过结合单细胞转录组与空间转录组测序技术，揭示了PAS患者子宫肌层被滋养层细胞的3种亚群侵入，特别是绒毛外滋养层细胞。研究发现，PAS患者的滋养层细胞、平滑肌细胞和免疫细胞的基因表达与免疫和炎症相关，滋养层细胞主要增强人类白细胞抗原G（HLA-G）和EB病毒诱导蛋白3（EBI3）信号通路，对于绒毛外滋养层细胞免疫逃逸至关重要。子宫肌层区域的平滑肌细胞表现出上调的免疫调节标志物，如CD274、HAVCR2和IDO1，其中CD274的表达在PAS侵入的平滑肌中得到了验证。Afshar 等［6］创建了PAS患者细胞图谱，发现胎盘植入部位和对照组的转录谱存在显著差异，这种差异也存在于同一个患者胎盘植入部位和非植入部位。在所有细胞类型中，内皮-基质群体在基因表达方面表现出最大的差异，如 COL3A1、EGFL6、HGF的变化、以及与促血管生成相关的基因，如DLK1和PECAM1。Ma等［7］利用单细胞 RNA 测序技术，对PAS胎盘侵袭部位和正常部位进行了分析，揭示了侵袭性 PAS 胎盘的病理表现，并发现了一条从原始滋养层细胞 （CTB） 到 EVT 的增强分化途径，该途径通过 LAMB4+ 和 KRT6A+ CTB 实现。这些研究结果为探索 PAS 的发病机制提供了新的线索，并为未来靶向转化研究提供了潜在的治疗靶点。
如何实现对PAS患者在分娩前的准确诊断，以及如何预测PAS患者的分娩结局，一直是临床研究关注的焦点。在PAS的预测与诊断领域，分子诊断技术正逐渐显现出其独特的优势。特别是循环滋养层细胞（cTBs）检测、血浆蛋白质组学分析以及血清微小RNA（miRNA）检测等分子诊断手段，为PAS的早期诊断开辟了新的途径，提供了更加精准的可能性。这些技术的应用有望显著提高PAS的早期识别率，从而为患者提供更及时有效的干预措施。
一项研究通过开发基于纳米结构的微芯片（NanoVelcro芯片），成功从母体血液中富集和检测到循环滋养层细胞（cTBs），特别是cTBs的聚集体，为PAS的分娩前诊断提供了有效的检测工具。该技术在区分PAS和非PAS方面表现出优异的诊断性能，曲线下面积（AUC）分别为0.942（整个妊娠期）和0.924（早期妊娠），为临床应用提供了坚实的基础［8］。另一项研究则聚焦于PAS患者血浆蛋白表达的差异，通过SomaScan蛋白质组学平台分析，研究人员发现PAS患者血浆中存在多个差异表达的蛋白，包括炎症因子、血管重塑相关因子和细胞外基质蛋白等。这些差异表达的蛋白与血管生成、侵袭和炎症等通路相关，这些发现不仅揭示了PAS患者血浆中独特的蛋白表达谱，还为PAS的发病机制、早期诊断、结局预测研究提供了新的思路。其他的研究旨在寻找PAS的血清miRNA生物标志物，通过miRNA微阵列筛选和定量逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）验证，研究人员发现miR-139-3p、miR-196a-5p、miR-518a-3p和miR-671-3p在PAS患者中表达下调［9］。还有研究表明，PAS患者的血浆外泌体数量显著增加，并且表达特定的miRNA（miR-92、 miR-103和miR-192）。这些miRNA与细胞生长和增殖相关，并调节PAS患者中p53信号通路。胎盘活检也证实了这些miRNA的表达和通路调节［10］。这些miRNA生物标志物与PAS的发生发展相关，并具有较好的诊断性能，为PAS的非侵入性产前筛查提供了可能。
目前，超声检查仍是分娩前诊断PAS的一线方法。既往有剖宫产史的前置胎盘患者行超声检查时应特别注意是否合并PAS［11］。一项前瞻性队列研究表明，超声在识别孕晚期合并前置胎盘且低风险PAS孕妇方面具有良好的诊断性能［12］。经阴道超声和经腹超声在识别PAS方面具有相似的准确性，但经阴道超声在预测患者手术结局方面更准确，有研究建议将经阴道超声检查纳入到有复杂剖宫产风险孕妇的术前评估方案中［13］。一项回顾性队列研究发现，对于无剖宫产史孕妇，孕前超声测量子宫内膜薄与PAS发生密切相关。子宫内膜厚度在10.9 mm以内对PAS的发生率有显著影响，超过10.9 mm后，影响趋于平稳［14］。微血管成像是一种新型的超声技术，在血流监测、血管显示方面具有优越性，有望在PAS检查方面发挥重要作用。
近年来，随着人工智能技术的发展，利用深度学习技术、影像组学模型能够自动提取和分析影像学特征，为PAS的诊断提供更精确、客观的依据。一项研究招募了 512 例临床疑似 PAS 的孕妇，并对她们进行了 T2 加权磁共振成像（MRI） 检查。研究人员使用基于U-Net的自适应分割网络（nnU-Net）自动分割胎盘组织，并从分割区域提取相应的影像组学特征，以建立 PAS 疾病识别的影像组学-临床模型。结果显示，该模型在识别 PAS 疾病方面具有较高的准确性、灵敏度和特异度，可为 PAS 疾病的早期诊断和预防产后出血提供新的工具［15］。另一项研究发现，利用T2 加权MRI的放射组学能够预测PAS的严重程度，为制定个性化的分娩计划提供依据［16］。还有研究探索了基于多序列MRI图像的深度学习模型在评估PAS患者不良妊娠结局风险方面的价值［17］。与单序列或双序列MRI图像相比，包含4种MRI序列（FIESTA、SSFSE、FIESTA ROI、SSFSE ROI）的深度学习模型在评估不良妊娠结局方面表现最佳，其AUC为0.8792，准确率为85.93%。感兴趣区（ROI）信息的引入显著提升了模型对PAS患者不良妊娠结局的识别能力。该模型无需放射科医生参与即可直接进行评估，避免了主观经验的影响，提高了评估的客观性和准确性，有助于临床医生进行术前准备，降低不良妊娠结局的发生率。有学者构建并验证了一个结合了临床特征、盆腔MRI形态学特征和全胎盘MRI-DLR（深度学习放射组学）特征的模型［18］。结果表明，该模型在诊断PAS方面具有优越的性能，其AUC值显著高于单独的临床特征或MRI形态学模型。该模型具有良好的校准度和临床应用价值，可为临床医生提供一种新的PAS诊断工具。
成功的妊娠无论是孕产妇机体、胎盘局部等方面均发生巨大的变化，研究妊娠改变多数是研究胎盘局部变化。PAS的发病机制也涉及多方面因素，包括滋养层细胞侵袭、蜕膜组织异常和免疫调节失调，以及子宫肌细胞是否参与尚不十分清楚。PAS有效动物模型的建立、利用先进的技术（如空间转录组、单细胞转录组测序等）深入探索PAS的发病机制，为PAS的预防和干预提供了一定的实验基础。尽管cTBs检测、血浆蛋白质组学分析和血清miRNA检测等分子诊断方法显示出潜力，但这些技术的临床应用尚未广泛普及，其在不同人群和不同妊娠阶段的稳定性、敏感度和特异度仍需进一步验证。目前大部分医院PAS的术前诊断仍以超声、MRI为主，由于高级影像技术的高成本与潜在的经济效益分析不足，影响了其在临床实践中的广泛应用。既往PAS诊断标准的差异性影响了研究结果的可比性。此外，缺乏对特征的全面测试和数据公开，限制了模型的可靠性和可验证性。开发和验证结合临床特征、分子标志物以及超声、MRI等不同影像学方法的多模态融合技术，提高PAS术前诊断的准确性和可靠性仍十分必要。建立数据共享平台，促进跨研究的数据整合、分析和合作，有利于加速PAS相关研究的进展，从而降低PAS患者严重并发症发生率。
参考文献 略
