摘要
内异症常被认为是一种良性疾病，但是内异症病变广泛，形态多样，具有恶性肿瘤的临床特性，如侵袭性和复发性，亦可发生恶变等。虽然近年来有大量的基础和临床研究探讨了内异症的病因机制，但是内异症发展的确切起源及发病机制仍存在争议[2]。
越来越多的研究证明，内异症不是一种单一病因的疾病，而是多因素共同导致的一种慢性病，这些因素包括遗传、表观遗传、激素、免疫反应、微环境及环境因素等。这些多重相互联系的因素解释了内异症具有不同的发病位置、症状以及激素反应等复杂的疾病表现及异质性。因此，在内异症发展的各个阶段，检测血液、尿液、宫颈黏液等体液中相关的细胞、蛋白和基因等生物标志物对于内异症的无创性诊断具有重要的意义[2]。
1、糖类蛋白
CA-125是一种成熟的肿瘤标志物，其常被用于上皮性卵巢癌的诊断，亦是目前研究最广泛的内异症无创诊断标志物。多项研究表明，内异症患者的血清CA-125水平升高，且升高程度可能与内异症疾病的严重程度密切相关[2]。
2016年Ｈirsh等综合先前的研究，对1500多例内异症患者和1300例对照组的资料进行了荟萃分析，阐述了血清CA-125诊断内异症的准确性。该研究显示，血清CA-125（阈值30 U/ｍl）可作为有症状患者的常规检测，但不推荐作为筛查试验。CA-125≥30 U/ｍl可高度预测具有疼痛和（或）不孕症的女性患者，但是CA-125＜30 U/ｍl不能排除内异症。因此，CA-125不能满足内异症充分诊断的理想标准。但是，与其他正在研究的生物标志物相比，CA125仍是临床中应用最多的分子[2]。
2、细胞因子
细胞因子是一类广泛参与细胞信号传递的小蛋白。在内异症中，细胞因子可促进疾病的进展。它们在子宫内膜细胞逃避免疫监视、降低识别和破坏异位细胞中发挥重要作用，有助于内异症病灶的植入[2]。
2019年Knific等评估了116例内异症患者血浆样本中40种细胞因子，包括炎症因子和趋化因子等。该研究通过评估40种细胞因子的血浆浓度、临床数据及适当的统计分析，发现并没有任何一组细胞因子的组合具有足够的敏感度和特异度诊断内异症，均表明选定的细胞因子水平对诊断内异症的潜力有限。研究表明，目前尚无细胞因子能够作为内异症的生物标志物[2]。
3、激素
内异症是一种激素依赖性疾病，类固醇激素在内异症发展中发挥重要作用。由于类固醇类激素的合成及作用局限于子宫内膜异位组织中，因此，血清中雌二醇和孕酮水平不受内异症的影响[2]。
Maia等检测了97例有明显症状的内异症患者血浆中尿皮质素1（Ucn1）的水平。结果显示，在有慢性盆腔疼痛、不孕症或两种症状都有的女性中，患内异症的可能性随着血浆Ucn1水平的升高而增加。2019年Pergialiotis等通过系统回顾和荟萃分析探讨了内异症患者子宫内膜异位组织或血液样本中Ucn1表达的意义。分析结果表明，Ucn1在内异症患者异位组织及血液中的表达水平显著增高，其表达水平与疾病的严重程度呈正相关[2]。
4、表观遗传相关的分子标志物
现有研究表明，表观遗传修饰在内异症的发展中发挥重要的作用。雌激素信号、低氧应激及炎症细胞因子是内异症发生、发展相互关联的影响因素，而表观遗传调控在协调这3个因素中起着核心作用[2]。
已有研究表明，内异症患者中DNMT的表达水平显著升高，DNMT的表达随着类固醇激素的反应而改变。微小RNA是一种单链非编码RNA，在广泛的生理病理过程中对表观遗传基因的调控发挥重要作用。近年研究认为，微小RNA有望成为内异症诊断和预后的重要生物标志物[2]。
近年来，随着分子生物学及生物信息学分析技术的不断发展，一种非侵入性的高通量筛选内异症生物标志物的方法应运而生。这些研究使用高通量的筛选技术检测群体之间的多重差异，其优点是不限定于某种特定的一组标志物，或已知/怀疑的疾病发病机制相关的蛋白。这种不偏倚的方法可能有助于评估疾病的特异性生物标志物[2]。
其中最常用的筛选技术主要有基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学。鉴于内异症具有复杂性、异质性以及不明确的病理生理学机制，同时缺乏理想的诊断工具，因此，高通量筛选技术可能成为发现内异症生物标志物的有应用前景的方法[2]。
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