严沁教授:IGCS 2024年会之卵巢癌研究荟萃

健康   2024-12-17 17:37   北京  




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近期,2024年国际妇科癌症学会(IGCS)全球会议在爱尔兰都柏林举行。作为妇科肿瘤领域的权威国际学术会议之一,IGCS年会在妇科肿瘤的预防、治疗、研究以及改善全球妇科肿瘤患者生活质量等方面作出了重大贡献,为与会者提供了一个了解妇科肿瘤最新临床研究、实践和治疗方面国际进展的机会。


为帮助国内医生更好地掌握妇科肿瘤领域的前沿进展,妇产科在线特邀上海市第一妇婴保健院(同济大学附属妇产科医院)严沁教授为大家分享IGCS 2024年会上卵巢癌相关的原创研究精粹。


01

新诊断晚期卵巢癌研究


卵巢癌是恶性程度最高的妇科肿瘤,患者的5年总生存率低。若能在早期确诊,患者5年生存率可达90%,但70%的患者确诊时已经处于晚期,此时5年生存率更低。目前,超声、血清学检查是早期发现卵巢癌以及区分卵巢肿块良恶性的最佳组合,但各种预测模型的诊断效能还有很大的优化空间。

上海市第一妇婴保健院(同济大学附属妇产科医院)
严沁教授


PO008 / #619:探讨有疑似卵巢癌症状的女性诊断准确性的多中心前瞻性队列研究(ROCkeTS)绝经前女性结果

以前的研究没有对所有的卵巢癌预测方法进行过头对头的比较,ROCkeTS研究比较了多种卵巢癌风险预测模型的准确性。这项前瞻性队列研究纳入出现非特异性症状、CA125升高和/或影像学异常的绝经前女性,评估的指标包括IOTA ADNeX模型3%、10%的阈值,RMI1指数阈值200,ROMA指标13.1%、12.5%、11.4%、7.4%的阈值,CA125水平87 IU/ml的阈值。作为对照的是RMI1指数阈值250,参考标准是随访3个月或12个月的组织活检/细胞学检查。


从23家医院招募1123例绝经前女性,88例(7.3%)为原发性卵巢癌,多数(60%)为早期。对于主要结局,RMI1指数250的敏感性是40.3%,特异性达96.4%。与RMI1指数250相比,IOTA ADNEX模型10%阈值的敏感性更高(相差50.0%),但特异性较差(相差23.0%);ROMA指标采用11.4%的阈值,敏感性提高(相差38.3%),但特异性下降(相差22.1%)。


结论:与RMI指标相比,IOTA ADNEX模型采用10%的阈值,则敏感性最高,但特异性较低;ROMA指标采用11.4%的阈值,可以获得较好的敏感性,特异性则与IOTA ADNEX模型10%的阈值相当。IOTA ADNEX模型10%的阈值应作为绝经前女性的标准诊断方法。


SA003 / #1659:比较卢卡帕利+纳武利尤单抗联合治疗与卢卡帕利单药治疗作为新诊断卵巢癌患者维持治疗的III期ATHENA-COMBO随机试验


ATHENA包含MONO和COMBO研究。MONO研究显示,对于新诊断的晚期高级别卵巢癌(AHGOC)患者,PARP抑制剂卢卡帕利单药维持治疗相对于安慰剂组的中位无进展生存期(PFS)更长(20.2个月 vs. 9.2个月)。COMBO研究入选经手术和一线含铂化疗后缓解的FIGO III-IV期HGOC患者,按1:1随机分组,分别接受卢卡帕利(600 mg PO BID)+纳武利尤单抗(480 mg IV Q4W)(联合组)或卢卡帕利+安慰剂治疗(单药组),评估联合治疗是否进一步延长PFS。

入组863例患者,中位随访48个月,联合组的中位PFS短于单药组(15.0个月vs. 20.2个月)。这种PFS趋势在各亚组中一致,包括HRD亚组(28.9 vs. 31.4个月)、PD-L1≥1%亚组(18.3 vs. 25.8个月)、PD-L1≥5%亚组(22.8 vs. 52.2个月)。在2年随访中,单药组的中位PFS获益得以维持。联合组的中位治疗暴露时间短于单药组(卢卡帕利口服给药8.4个月 vs. 14.7个月,纳武利尤单抗静脉给药4.6个月 vs. 11.1个月)。两组常见的≥3级治疗相关不良事件包括贫血、中性粒细胞减少等。

结论:在卢卡帕利基础上添加纳武利尤单抗并没有比卢卡帕利单药带来更长的PFS,联合组的安全性与之前报告的单药安全性基本一致。

点评:PARP抑制剂可干扰DNA修复导致新抗原增加,从而增加免疫原性;PARP抑制剂还可以激活STING通路以及增加PD-L1表达。在这项试验中,PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂没有产生协同效应,令人惊讶。药物毒性和治疗中断率高可能是导致联合治疗效果较差的原因之一,更高的治疗中断率可能导致联合治疗组中卢卡帕利的药物暴露减少,从而可能损害其疗效。

SA001 / #1611:新诊断晚期卵巢癌患者接受尼拉帕尼一线维持治疗的最终总生存期(PRIMA研究OS结果)

在IGCS 2024年会上,晚期卵巢癌患者一线维持治疗的III期临床研究PRIMA也公布了最终OS结果。尼拉帕利组ITT人群的中位总生存期(OS)为46.6个月,安慰剂组为48.8个月,尼拉帕利组与安慰剂组相比没有获益。在HRD阳性人群中,尼拉帕利组的中位OS为71.9个月,安慰剂组为69.8个月;在HRD阴性人群中,尼拉帕利组的中位OS为36.6个月,安慰剂组为32.2个月,结果均无明显差异。

结论:PRIMA研究OS数据提示,无论晚期卵巢癌患者HRD状态如何,尼拉帕利一线维持治疗无明显OS获益。

点评:OS相对客观并且精确可测,是随机对照试验中衡量抗肿瘤药物有效性的最可靠终点和首选终点,是评估肿瘤患者临床获益的“金标准”,也是医生和患者共同接受的首要维度,OS越长意味着患者活得越久。

02

复发性晚期卵巢癌研究


由于大部分卵巢癌患者诊断时已是晚期,且多次化疗后很多会出现复发,导致PFS显著缩短,使得治疗难以继续。因此,迫切需要为铂敏感复发性卵巢癌(PSOC)患者寻找有效且可耐受的新治疗方法,尽可能延长无铂间期,特别是先前接受过PARP抑制剂治疗的患者,她们对随后的含铂化疗反应减弱。

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严沁教授



SA006 / #1669:索米妥昔单抗(MIRV)治疗FRα高表达的铂敏感复发性卵巢癌的PICCOLO结果

索米妥昔单抗(MIRV)是一种抗体偶联药物(ADC),美国已批准用于既往接受过1~3线治疗的铂耐药卵巢癌患者。PICCOLO是一项单臂II期临床研究,纳入免疫组化检测显示FRα高表达(PS2+,染色强度≥75%的细胞)、至少经二线含铂化疗或有铂类药物过敏史的PSOC患者。在21天治疗周期中,MIRV剂量为6 mg/kg。

共有79例患者入组,97.5%的患者既往经紫杉醇治疗,81%的患者经PARP抑制剂治疗,64.6%的患者经贝伐珠单抗治疗,98.8%的患者经≥2线治疗;27.8%患者为BRCA阳性,72.2%为阴性。结果显示,MIRV治疗患者的ORR为51.9%,其中包括6例完全缓解(CR)和35例部分缓解(PR);缓解持续时间(DOR)为8.3个月,中位PFS为6.9个月,OS数据尚未成熟。59例在PARP抑制剂治疗期间疾病进展的患者,ORR为45.8%。最常见的治疗期间不良事件(TEAE)包括视力模糊、干眼症、恶心、角膜病变和腹泻。TEAE导致61%的患者治疗延迟,42%的患者减低剂量,16%的患者停止治疗。

结论:MIRV在FRα高表达的PSOC患者中表现出显著的疗效,包括那些可能对PARP抑制剂耐药的人群,同时耐受性较好。

点评:MIRV的疗效和安全性数据支持它在既往经二线或以上含铂化疗或对铂类药物过敏的PSOC患者中应用。MIRV可能成为FRα阳性、既往经过≥2线治疗的PSOC患者的药物新选择。

LB009 / #1562: 帕博利珠单抗和仑伐替尼治疗复发性或持续性卵巢透明细胞癌的II期试验结果

卵巢透明细胞癌(CCOC)是卵巢癌中对化疗耐药的一种亚型。之前的研究提示,免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物可能在CCOC患者的治疗中发挥作用。这项单臂研究探讨了帕博利珠单抗/仑伐替尼治疗CCOC患者的效果。本次报告了I期结果。

CCOC患者每3周静脉输注一次200 mg帕博利珠单抗,每天口服20 mg仑伐替尼治疗。在I期18例患者中,16例白人,1例亚裔,中位年龄54.2岁。6个月评估时,8例(44%)患者获得了缓解,其中1例完全缓解,7例部分缓解,另有2例疾病进展≥6个月。中位PFS未达到,估算的6个月PFS率为65.52%。最常见的治疗相关不良反应包括高血压、甲状腺功能减退和疲劳。

结论:帕博利珠单抗/仑伐替尼在CCOC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。初步证据显示,I期入组的18例患者中有8例达到临床缓解,没有出现新的安全性信号。

点评:帕博利珠单抗/仑伐替尼作为一种免疫靶向药物组合,已在晚期子宫内膜癌、肾癌及肝癌等多种癌症的治疗中取得了较好的效果。本次报告的初步结果提示,帕博利珠单抗/仑伐替尼有可能作为这类患者的非化疗治疗选择。

LB007 / #1548:艾沃美替尼(Avutometinib)±地法替尼(defactinib)治疗复发性低级别浆液性卵巢癌的疗效和安全性(ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201初步分析)

低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)是一种罕见、临床特点鲜明的癌症,通常由RAS/MAPK通路改变导致。艾沃美替尼(avutometinib)是一种可以口服的RAF/MEK抑制剂,地法替尼(defactinib)是一种可以口服的FAK抑制剂。本次IGCS大会上报告了艾沃美替尼联合地法替尼治疗含铂化疗后复发的LGSOC患者的效果。

115例患者进入联合治疗组,中位年龄54岁,既往经过中位3线治疗,之前接受过内分泌治疗(86%)、贝伐珠单抗(51%)和MEK抑制剂(22%)。结果显示,确认的ORR为31%,中位DOR为31.1个月,中位PFS为12.9个月。最常见的治疗相关不良事件包括恶心、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高,10%的患者因不良反应而中断治疗。

结论:艾沃美替尼+地法替尼联合治疗的耐受性良好,可以长期使用。对于之前接受过大量治疗的复发性LGSOC患者,研究得出的ORR和持久缓解具有临床意义,支持艾沃美替尼+地法替尼有可能作为复发性LGSOC患者的新型治疗方法。

点评:复发性LGSOC是一种进展缓慢但死亡率较高的罕见癌症,绝大多数患者会遭遇复发,并且对标准化疗耐药。临床试验中艾沃美替尼单药或与地法替尼联合治疗取得了很好的疗效,美国已授予这种疗法孤儿药认定。


03

铂耐药晚期卵巢癌研究


卵巢癌患者在治疗过程中一旦发生铂耐药复发,往往很难治愈,临床可选择的方案很少。可以说,铂耐药卵巢癌患者的治疗一直是临床医生面临的棘手问题,也是研究探索的重点。目前,针对铂耐药卵巢癌患者的治疗方案主要有化疗±贝伐珠单抗、免疫治疗±化疗、PARP抑制剂、ADC等。

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严沁教授




LB005 / #1605:聚乙二醇脂质体多柔比星、贝伐珠单抗和阿替利珠单抗治疗铂耐药卵巢癌的随机II/III期研究(NRG-GY009)PD-L1和T细胞浸润状态临床结果

NRG-GY009既往研究结果显示,在444例铂耐药卵巢癌患者中,在聚乙二醇脂质体多柔比星/贝伐珠单抗基础上添加阿替利珠单抗,并没有显著延长PFS或OS。本次报告了基于基线肿瘤PD-L1表达和淋巴细胞肿瘤浸润状态的亚组分析。

采用免疫组化法分析肿瘤样本中免疫细胞PD-L1表达和CD8淋巴细胞浸润情况。分析多柔比星/贝伐珠单抗/阿替利珠单抗三药联合组131例、多柔比星/阿替利珠单抗组105例、多柔比星/贝伐珠单抗组134例患者的基线组织特征,得出45例的PD-L1≥5%,169例的PD-L1≥1%。PD-L1<1%且接受三药联合治疗的患者,其PFS、OS长于多柔比星/贝伐珠单抗组。PD-L1≥1%的人群中治疗组间无明显差异。分析CD8+ T淋巴细胞的肿瘤浸润情况,发现免疫细胞与临床结局之间无明显相关性。

结论:在这项探索性分析中,对于PD-L1<1%的患者,与多柔比星/贝伐珠单抗组相比,在此基础上加用阿替利珠单抗,其PFS、OS得到改善。

点评:对大多数肿瘤而言,PD-L1高表达标志患者对免疫疗法更加敏感,免疫药物治疗效果更好;当PD-L1低表达或不表达,则对免疫疗法不敏感,免疫药物治疗可能无效。这项亚组分析提示,PD-L1作为铂耐药卵巢癌的生物标志物并不可靠,确定与铂耐药卵巢癌相关的免疫生物标志物仍是未来的研究重点。

LB010 / #1590:pH敏感抗CTLA-4药物Gotistobart联合帕博利珠单抗治疗铂耐药卵巢癌的II期随机剂量优化试验

Gotistobart是一种人源化抗CTLA-4抗体,通过避免溶酶体降解来保持CTLA-4免疫检查点活性。本次报告了一项正在进行的铂耐药卵巢癌患者II期试验,评估Gotistobart+帕博利珠单抗治疗的安全性和有效性。

纳入铂耐药的高级别浆液性卵巢癌患者,33例、29例患者分别接受1 mg/kg或2 mg/kg Gotistobart+帕博利珠单抗治疗。中位随访2.1个月,1 mg/kg、2 mg/kg Gotistobart组中分别观察到35.7%、31.0%的患者发生≥3级治疗相关不良事件,未观察到5级不良事件。联合治疗组常见的3级不良事件为ALT升高、AST升高和腹泻。1 mg/kg、2 mg/kg Gotistobart组的ORR为31.8%、36.4%。

结论:早期结果显示,铂耐药卵巢癌患者接受Gotistobart+帕博利珠单抗治疗,显示出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性。

点评:Gotistobart是一种pH敏感、靶向CTLA-4的单抗,通过选择性耗竭肿瘤微环境中的调节性T细胞来达到免疫治疗效果。Gotistobart单药治疗的效果有限,通过与免疫检查点抑制剂联合应用有可能进一步提高疗效,但也可能带来不良反应的增加,需要后续继续关注。




专家简介


严沁 教授

上海市第一妇婴保健院(同济大学附属妇产科医院)西院妇科行政主任

  • 医学博士,妇产科主任医师,硕士研究生导师

  • 美国威斯康辛大学麦迪逊分校访问学者

  • 中华医学会妇科肿瘤学分会委员

  • 上海医学会妇科肿瘤学分会副主任委员

  • 上海医师协会妇科肿瘤医师分会委员

参考文献(向上滑动查看全部)

1. A MULTICENTRE, PROSPECTIVE COHORT STUDY INVESTIGATING DIAGNOSTIC ACCURACY IN WOMEN WITH SYMPTOMS OF SUSPECTED OVARIAN CANCER (THE ROCKETS STUDY): RESULTS FOR PRE-MENOPAUSAL WOMEN. IGCS 2024 Abstract E-Books, PO008 / #619. 
2. DATOPOTAMAB DERUXTECAN (DATO-DXD) IN PATIENTS WITH ENDOMETRIAL (EC) OR OVARIAN CANCER (OC): RESULTS FROM THE PHASE 2 TROPION-PANTUMOR03 STUDY. IGCS 2024 Abstract E-Books, SA003 / #1659. 
3. FINAL OVERALL SURVIVAL (OS) IN PATIENTS (PTS) WITH NEWLY DIAGNOSED ADVANCED OVARIAN CANCER (AOC) TREATED WITH NIRAPARIB (NIR) FIRST-LINE (1L) MAINTENANCE: RESULTS FROM PRIMA/ENGOTOV26/GOG-3012. IGCS 2024 Abstract E-Books, SA001 / #1611. 
4. MIRVETUXIMAB SORAVTANSINE (MIRV) IN RECURRENT PLATINUM-SENSITIVE OVARIAN CANCER (PSOC) WITH HIGH FOLATE RECEPTORALPHA (FRα) EXPRESSION: RESULTS FROM THE PICCOLO TRIAL. IGCS 2024 Abstract E-Books, SA006 / #1669. 
5. A PHASE II TRIAL OF PEMBROLIZUMAB AND LENVATINIB IN RECURRENT OR PERSISTENT CLEAR CELL OVARIAN CARCINOMA (NCT05296512): STAGE 1 RESULTS. IGCS 2024 Abstract E-Books, LB009 / #1562. 
6. EFFICACY AND SAFETY OF AVUTOMETINIB ± DEFACTINIB IN RECURRENT LOW GRADE SEROUS OVARIAN CANCER: PRIMARY ANALYSIS OF ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201. IGCS 2024 Abstract E-Books, LB007 / #1548. 
7. RANDOMIZED, PHASE II/III STUDY OF PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN, BEVACIZUMAB, AND ATEZOLIZUMAB IN PLATINUM-RESISTANT OVARIAN CANCER (NRG-GY009): CLINICAL OUTCOMES BY PD-L1 AND T CELL INFILTRATION STATUS. IGCS 2024 Abstract E-Books, LB005 / #1605. 
8. A PHASE 2 RANDOMIZED DOSE OPTIMIZATION TRIAL OF GOTISTOBART, A PHSENSITIVE ANTI-CTLA-4, IN COMBINATION WITH PEMBROLIZUMAB IN PLATINUMRESISTANT OVARIAN CANCER (PROC, PRESERVE-004/GOG-3081; NCT05446298). IGCS 2024 Abstract E-Books, LB010 / #1590. 


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