摘要
叉头框转录因子O1（FOXO1）：参与细胞周期、凋亡和代谢调节。FOXO1缺失影响孕激素受体（PR）与下游干扰素调节因子4（IRF4）结合，干扰蜕膜化，导致胚胎着床失败。NOTCH1调节FOXO1表达，并可能通过表观遗传学机制干扰PR合成； Notch同源物1（NOTCH1）：跨膜受体，影响FOXO1表达和PR启动子甲基化，信号异常损害子宫内膜容受性； 免疫亲和素FK-506结合蛋白52（FKBP52）：PR伴侣蛋白，与孕激素和热休克蛋白90（HSP90）形成复合物发挥作用。FKBP52表达缺失影响PR结合和转运功能，EMS患者FKBP52水平下降，与PR功能受损相关； AT丰富结合域1A（ARID1A）：孕激素信号通路调节因子，加强PRA转录活性。ARID1A缺失导致蜕膜化障碍，EMS患者子宫内膜ARID1A表达减少。
1、孕激素抵抗导致子宫内膜孕激素调控的基因表达量下降
EMS患者子宫内膜对孕激素反应低下，首先表现为由孕激素调节的基因表达发生改变。例如，孕激素靶基因IHH表达下降，减少无翅型MMTV整合位点家族成员4（WNT4）成，失去抑制雌二醇诱导的增殖作用，并增加自噬活性；靶基因心脏神经脊衍生物表达转录因子2（HAND2）低表达减弱了对成纤维细胞生长因子的抑制，使内膜保持增殖状态；另一靶基因同源框A10（HOXA10）表达降低且乙酰化水平增加，导致整合素β3表达减少而基质金属肽酶-2/9（MMP-2/9）表达增加，阻碍胞饮突形成并可能激活自噬，干扰内膜容受性。这些异常是EMS患者孕激素抵抗损害子宫内膜的关键机制[5]。
2、孕激素抵抗导致子宫内膜容受性相关蛋白表达低下
孕激素抵抗导致EMS患者多个受孕激素调控的子宫内膜容受性相关蛋白黏蛋白1（MUC1）、整合素β、半乳糖凝集素-3（Gal-3）表达降低，影响子宫内膜识别囊胚及接受其侵入的功能，从而导致胚胎着床失败[5]。
3、孕激素抵抗导致子宫内膜结构改变及蜕膜化不足
胞饮突为子宫内膜上皮细胞顶端质膜的一种5~10 μm大小突起，是子宫内膜容受性重要的形态学标识之一，胞饮突的形成受孕激素诱导。另外孕激素作用是蜕膜化的必要条件，EMS患者PR以及PR下游基因表达异常，孕激素作用不足，干扰了蜕膜化过程；类视黄醇/维甲酸（RA）是子宫内膜孕激素作用的关键旁分泌介质，在子宫内膜间质细胞中，RA摄取和转运的受体视黄酸激活基因6同源物（STRA6）和细胞视黄醇结合蛋白2（CRBP2）由孕激素通路调控。Pavone等研究显示，在EMS患者中STRA6和CRBP2表达显著降低，提示当EMS患者发生孕激素抵抗时，干扰RA信号通路，进而导致蜕膜化不足[5]。
4、孕激素抵抗激发促炎性表现
妊娠是一种特有的免疫耐受现象。孕激素抵抗在EMS患者中引发促炎性表现。孕激素作为抗炎因子，能诱导免疫耐受，但在EMS中，孕激素反应性降低导致促炎性因子增加，抗炎因子如IL-10减少，削弱了抗炎作用。此外，孕激素抵抗还增强了子宫内膜间质细胞的自噬作用，减弱了对NLRP3炎症小体的抑制作用，从而加剧了炎症。这种慢性炎症与孕激素抵抗的恶性循环进一步降低了EMS患者的子宫内膜容受性[5]。
审批编号：CN-150120
过期日期：2025-3-13
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