朴金霞教授&陈秀玮教授：立足循证医学证据，看晚期卵巢癌患者一线维持治疗的OS获益

健康 2024-12-15 17:31 北京

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卵巢癌是女性常见的三大生殖系统恶性肿瘤之一，往往用“三个70%”来描述：约70%的患者确诊时已是晚期，约70%的患者在初次治疗后2~3年内复发，约70%的患者生存时间不超过5年。因此，卵巢癌也被形象地称为“沉默的杀手”。PARP抑制剂问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，多项研究证实可显著延长患者无进展生存期（PFS），也已成为卵巢癌维持治疗的最佳选择。然而，长期随访数据显示，并不是所有的PARP抑制剂都能给卵巢癌患者带来OS获益^[1,2]。那么，新诊断卵巢癌患者在选择维持治疗方案时，该如何权衡PFS和OS获益呢？

本期，妇产科在线荣幸地邀请到吉林省肿瘤医院朴金霞教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈秀玮教授，请她们为大家分享各自关于PFS、OS获益的真知灼见。

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截止目前，SOLO1、PAOLA-1、PRIMA等一线维持治疗的研究已相继公布了最终OS数据。从临床角度，您如何看待OS评估指标？

吉林省肿瘤医院

朴金霞教授

晚期卵巢癌作为很难治愈的疾病，医生和患者的治疗目标非常明确：活得长，活得好，这是临床诊疗的基本共识。然而，作为一名妇科肿瘤医生，在临床工作中看到过很多晚期卵巢癌患者从“手术+化疗”后的反复复发至无药可医，到走向死亡，感到很无力。

我们知道，PFS及OS是评估治疗效果的两个至关重要的指标。若一种药物能够显著延长患者的PFS，意味着它能有效控制肿瘤生长，为患者争取更多的时间和治疗机会。然而最理想的状况是，PFS所能显示的早期获益，最终能转化为OS所体现的长期获益，使患者在抗癌接力赛中顺利通关。

先前SOLO-1和PAOLA-1研究报告，奥拉帕利在BRCAm和HRD阳性患者（联合贝伐）一线维持治疗OS均获益。在SOLO-1研究中，7年随访结果提示奥拉帕利组中位OS超7年，7年OS率相较安慰剂组提升超过20%（67% vs 46.5%，HR=0.55）^[3]；在PAOLA-1研究中，5年OS率较对照组提升了17%（65.5% vs 48.4，HR=0.62），有望助力患者实现“长生存”^[4]。

在近日召开的ESMO 2024年会上，晚期卵巢癌患者一线维持治疗的III期临床研究PRIMA也公布了最终OS结果，这实际上是个阴性的结果。研究数据显示，尼拉帕利组意向性治疗（ITT）人群中位OS为46.6个月，安慰剂组为48.8个月（HR=1.01）。在HRD阳性人群中，尼拉帕利组的中位OS为71.9个月，安慰剂组为69.8个月（HR=0.95）；在HRD阴性人群中，尼拉帕利组的中位OS为36.6个月，安慰剂组为32.2个月（HR=0.93）。

客观讲，PRIMA试验中HRD组中位OS接近6年，包括HRP人群中位OS为36.6个月，还是给了我们一定惊喜的。而对于PRIMA实验中OS数据分析，国内外专家也给与很中肯的分析，包括PRIMA纳入的主要是晚期高复发风险高死亡风险的卵巢癌患者、安慰剂组后续高比例的PARP抑制剂的应用、安慰剂组铂敏感复发再次手术的影响、OS为次要研究终点没有为总生存期分配ɑ值等。所以，对于晚期卵巢癌患者随着生存时间的延迟，随着后线有效治疗手段的提供，OS的影响因素会更加复杂。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

陈秀玮教授

抗癌，犹如一场与时间的竞速。在临床研究中，OS是业界公认的临床获益的“金标准”，但随着精准治疗时代的到来，OS指标评估存在诸多限制：首先，部分瘤种生存期较长，如果选择OS作为主要终点，则研究持续时间极长，很多患者根本无缘使用新药。其次，以OS作为主要终点需要大量样本，临床开展难度较大。

采用PFS、ORR等指标作为疗效替代终点，其结果转化更快，为患者争取更多时间和治疗机会。目前，美国FDA、欧盟EMA、中国NMPA均认可，对于卵巢癌等研究，只要观察到具有统计学差异及临床意义的PFS获益，即可批准药物上市^[6,7]。在奥拉帕利、尼拉帕利等一线维持治疗的SOLO-1研究、PAOLA-1研究、PRIMA研究中，PARP抑制剂治疗初始诊断卵巢癌患者的Ⅲ期临床试验也均以PFS作为主要研究终点，OS作为次要研究终点。无疑问，PARP抑制剂的循证积累为卵巢癌患者临床诊疗开辟了“新天地”。

然而，随着相关临床研究的深入和临床应用时间的积累，随着SOLO-1以及PAOLA-1、PRIMA等研究^[3-5]最终OS结果的公布，也推动着临床医生将目光从PFS获益逐渐转向更具长期生存价值的OS数据。当一种治疗手段能够同时兼顾延长患者的PFS和OS时，这无疑是肿瘤治疗领域的一大突破。对于患者而言，这意味着更高的生活质量、更长的生存时间和更强的治疗信心；对于临床医生和研究者来说，这样的治疗手段提供了更为全面和深入的治疗评估维度，有助于更准确地理解疾病的生物学特性，优化治疗策略，推动肿瘤治疗向更加精准、高效的方向发展。

在2023年3月，FDA官员表示，无论是使用哪一个替代终点，最终都必须仔细评估OS这一“金标准”。2024年EMA发布的《人类抗癌药物临床评估指南》指出，当OS作为次要终点时，应确保药物对OS无负面影响，且在多数情况下，治疗应呈现出OS优越性的趋势。从临床实践及研究来看，OS始终是评估药物疗效和患者实际获益的重要指标。

近年来，多项PARP抑制剂用于新诊断晚期卵巢癌患者一线维持治疗的大型研究陆续公布了OS随访结果。请您和大家盘点目前具有OS获益的PARP抑制剂及其相关研究。

吉林省肿瘤医院

朴金霞教授

自PARP抑制剂问世以来，其一直处于晚期卵巢癌患者维持治疗的核心位置。作为全球首款获批上市的PARP抑制剂，目前奥拉帕利一线维持治疗的SOLO-1、联合贝伐珠单抗的PAOLA-1研究^[3,4]获得了临床意义的OS获益证据，展现了其对于实现晚期卵巢癌患者长生存的优势。SOLO-1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，入组391例（2:1随机分配）在一线含铂化疗后达临床缓解的晚期卵巢癌患者，旨在评估奥拉帕利单药一线维持治疗携带BRCAm的新诊断高级别浆液性卵巢癌患者的疗效和安全性。

在2022年ESMO大会上，SOLO-1研究7年超长随访数据得以公布，这是迄今为止PARP抑制剂一线维持治疗随访时间最长的研究结果^[3]。此次SOLO-1研究公布的7年长期随访数据显示：奥拉帕利治疗组患者中位OS仍未达到（成熟度38.5%），优于安慰剂组75.2个月的中位OS，治疗组患者死亡风险下降45%（HR=0.55，95%CI 0.40~0.76，P=0.0004）。7年总生存率方面，奥拉帕利组同样明显高于对照组（67% vs. 46.5%）。

值得注意的是，在本次7年随访数据中，尽管奥拉帕利组中位OS还是“犹弹琵琶半遮面”，但对照组75.2个月的中位OS和0.55的HR值明确提示，奥拉帕利组一线维持治疗有临床意义的OS延长结果。这甚至是基于安慰剂组44.3%的患者交叉至干预组的前提下，理论上生存优势被后线治疗极大稀释，其PFS获益转化为OS获益的难度更高。也确立了针对晚期BRCAm卵巢癌奥拉帕利一线维持治疗的地位。

综上，结合2024ESMO会议PRIMA数据，我们可以确定：对于晚期卵巢癌，在一线完成手术治疗序贯化疗达到CP/PR后，无论选择PARP抑制剂，还是贝伐单抗，或者两者联合维持治疗是晚期卵巢癌的标准治疗。对长生存无害，帮助患者生存更好。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

陈秀玮教授

不难看出，近2年是卵巢癌一线维持治疗领域成果颇丰的一年。首先，不论是SOLO-1研究7年OS随访数据，还是PAOLA-1研究的最终OS分析结果，都证实了奥拉帕利单药治疗BRCA突变一线晚期卵巢癌患者或联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）治疗HRD阳性且初始治疗使用过贝伐珠单抗的一线晚期卵巢癌患者，均能在一线维持治疗中为患者带来超长的生存获益与生活质量改善^[4]。

其次，在今年刚结束不久的2024 ESMO年会上，尼拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持PRIMA研究公布了6年随访长生存疗效和安全性数据，包括PFS、PFS2和OS等^[5]。OS获益让我们看到了卵巢癌患者已经转为“慢性病”，PARP抑制剂会使患者活得更久、更好。

在PAOLA-1研究中，安慰剂组后续使用PARP抑制剂的比例为45.7%。在HRD阳性人群中，对照组中有50.8%的患者在疾病进展后接受了PARP抑制剂，试验组及对照组的中位OS分别为75.2个月 vs 57.3个月（HR 0.62, 95% CI 0.45-0.85），5年OS率分别为65.5% vs 48.4%^[4]。

值得注意的是，PAOLA-1研究中高危亚组（Ⅳ期患者比例达30%，接受NACT后IDS患者的比例为42%，有残余病灶患者比例为33%，化疗后仅达PR患者的比例为26%）结果分析显示，试验组的中位OS分别为67个月 vs 54个月（HR 0.70 ，95% CI: 0.50–1.00），5年OS率分别为55.2% vs 42.2%（高危患者中，19%的奥拉帕利联合贝伐珠单抗组患者和56%的安慰剂联合贝伐珠单抗患者接受了后续的PARP抑制剂治疗）^[4]。

在PRIMA研究中，安慰机组后续使用PARP抑制剂的比例为37.8%，入组患者均为高危的、高复发风险的人群，基线与PAOLA-1研究中复发高风险亚组基线高度相似。在ITT人群中，尼拉帕利VS安慰剂组中位PFS分别为13.8个月 vs 8.2个月（HR=0.62; 95% CI 0.50~0.76），中位OS为46.6个月，安慰剂组为48.8个月（HR=1.01）；在HRD阳性人群中，中位OS是71.9个月，5年生存率达到55%，中位OS为71.9个月；在预后最差的HRP亚组，中位OS为36.6个月。

从化疗时代到贝伐时代再到PARP抑制剂时代，患者的生存率不断提升，SOLO-1研究、PAOLA-1研究、PRIMA研究OS结果是一个时代的突破。目前，研发能够兼顾PFS和OS的抗肿瘤药物，不仅是当前医学研究的热点和难点，也是未来肿瘤治疗领域的重要发展方向。

根据已公布OS的研究数据来看，不同PARP抑制剂的OS获益不同，甚至在部分临床研究中，PFS、OS获益并不能同步。作为资深专家，请您系统分析影响PARP抑制剂OS获益的相关因素。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

陈秀玮教授

截止目前，奥拉帕利及尼拉帕利一线维持治疗晚期卵巢癌的OS结果均已公布。随着更多研究OS数据的公布，我们发现不同PARP抑制剂的OS获益不同，甚至在部分临床研究出现PFS及OS获益不同步的现象。但这种情况可能受到多种因素影响，具体而言包括：如药物类别、后续可获得的治疗措施、药物或治疗方案的安全性特征、入组患者基线特征、研究终点的效应量等。

其一，药物疗效及安全性对OS获益的影响。Margret Merino等^[9]研究发现，早期终点（如ORR或PFS）和OS结果不一致可能有多种原因，而在药物毒性显著的情况下，可能最终造成不利的OS结果。这主要归因于两个方面：一方面，药物不良反应可能影响患者接受完整治疗方案的能力，理论上也可能导致疾病进展后耐药程度更高，对后续药物的疗效产生负面影响；另外一方面，药物不良反应还可能影响患者接受后续有效治疗的能力。

众所周知，药物机制与疗效、不良反应息息相关。既往研究大多认为，“捕获”在PARP抑制剂的治疗机制中起到了关键作用。2024年3月20日，来自瑞士日内瓦大学的Thanos D. Halazonetis课题组在Nature上发布了其重磅研究，颠覆性地提出对PARP酶催化抑制是PARP抑制剂的重要机制，即PARP抑制剂的“合成致死”主要涉及两个方面：抑制PARP-1的催化活性（简称“抑制”）和对PARP捕获（简称“捕获”），其中抑酶作用更为关键^[8]。在PARP抑制剂中，奥拉帕利对PARP的半抑制浓度仅为1.2 nmol/L，尼拉帕利的半抑制浓度为50.5 nmol/L、卢卡帕利半抑制浓度为21 nmol/L、维拉帕利半抑制浓度为10.5 nmol/L等。

对“捕获”能力而言，此前研究表明，PARP捕获可能与更高的骨髓毒性相关。PAPR抑制剂的“捕获”能力是骨髓毒性的关键驱动因素，受最大耐受剂量影响。降低捕获潜能有可能减轻PARP抑制剂的毒性，而不影响疗效。体外研究对部分PARP抑制剂（奥拉帕利、维拉帕利、他拉唑帕利、卢卡帕利和尼拉帕利）进行分析，发现奥拉帕利对于PARP1的催化抑制能力较强，捕获能力中等。

其二，进展后的后续治疗方案的选择。我们知道，随着诊疗技术的进步，卵巢癌的治疗已逐步进入“慢病化”管理阶段，预期寿命相对延长，一线治疗疾病进展后患者可能会继续接受多线治疗，如新型药物和新技术的应用。这就意味着晚期卵巢癌患者的OS其实是一线至N线PFS的总和，PFS1的获益说明了第1个药物的疗效，而OS获益则反应着不同治疗阶段药物组合的疗效。因此，PARP抑制剂不同研究之间不同差异性结果或与患者后线治疗选择相关。

其三，研究中高风险患者群体及后续交叉治疗等也是影响OS获益的重要因素。其四，还要考虑其他因素，比如复发后二次细胞减瘤手术的影响；对比的同类高风险患者OS结果，其PAOLA-1研究主要来自于欧洲患者，而PRIMA研究美国患者占多数，其手术质量的差别对OS的影响是不可低估。此外，从统计学角度看，生存数据的删失、有无分配了α值等均会对OS结果产生影响。因此，不能简单地将不同研究的OS结果进行直接比较。

专家简介

朴金霞教授

吉林省肿瘤医院主任医师、妇瘤三科主任

吉林省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会子宫体肿瘤专委会委员
中国老年肿瘤协会常委
中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会委员
中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会委员
美国妇科腔镜学会会员
《癌症进展》杂志审稿专家
吉林省/长春市医疗鉴定专家
吉林省健康巡讲专家
发表国家级文章30余篇，主持参与省级市级厅级科研课题多项，擅长妇科恶性肿瘤的综合治疗

陈秀玮教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科四病房主任

黑龙江名医、二级教授、主任医师、博士研究生导师

中国妇幼保健协会妇女病防治专业专业委员会常务委员
中国优生科学协会妇科加速康复外科专业委员会常务委员
中国抗癌协会第一届卵巢癌专业委员会委员
中华预防医学会妇女保健分会委员
中国老年医学学会妇科分会委员
黑龙江省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会候任主委
黑龙江省医师学会妇产科分会副主任委员
黑龙江省抗癌协会MDT专业委员会副主任委员
黑龙江省医学会盆底分会副主任委员

参考文献(向上↑滑动查看全部）

[1]Zettler M, Basch E, Nabhan C. Surrogate End Points and Patient-Reported Outcomes for Novel Oncology Drugs Approved Between 2011 and 2017.[J]. JAMA Oncol, 2019(9).

[2]Davis Courtney,Naci Huseyin,Gurpinar Evrim,et al. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13.[J] .BMJ, 2017, 359: j4530.

[3]DiSilvestro P, et al. SOLO1 Investigators. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):609-617. doi: 10.1200/JCO.22.01549. Epub 2022 Sep 9.

[4]Lorusso D, Mouret-Reynier MA, et al. Updated progression-free survival and final overall survival with maintenance olaparib plus bevacizumab according to clinical risk in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Int J Gynecol Cancer. 2024 Apr 1;34(4):550-558. doi: 10.1136/ijgc-2023-004995.

[5]González-Martín A, et al. Final overall survival (OS) in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC) treated with niraparib first-line (1L) maintenance: results from PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012. ESMO Congress 2024, LBA29

[6]Tannock Ian F,Pond Gregory R,Booth Christopher M,Biased Evaluation in Cancer Drug Trials-How Use of Progression-Free Survival as the Primary End Point Can Mislead.[J] .JAMA Oncol, 2022, 8: 679-680.2.

[7]以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则. 国家药品监督管理局药品审评中心官网

[8]Petropoulos M, Karamichali A, Rossetti GG, Freudenmann A, Iacovino LG, Dionellis VS, Sotiriou SK, Halazonetis TD. Transcription-replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors. Nature. 2024 Apr;628(8007):433-441. doi: 10.1038/s41586-024-07217-2. Epub 2024 Mar 20.

[9] Margret Merino et al, Irreconcilable Differences: The Divorce Between Response Rates, Progression-Free Survival, and Overall Survival. JCO.

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