学术看点丨子宫内膜异位症的发病机制研究进展

EMs的发病机制尚不完全清楚，目前存在多种学说，包括经血逆流种植学说、上皮化生学说、血管和淋巴转移扩散学说以及新生儿子宫出血学说等。

1.经血逆流学说

该学说是目前最被广泛接受的假说，由Sampson于1927年提出。它指出，含有活性子宫内膜腺体和间质以及子宫内膜组织碎片通过输卵管逆流到腹腔，在那里黏附并侵入其下间皮。这一假说得到了流行病学证据的支持，但仍有许多问题尚待解决，如子宫内膜碎片与腹膜表面相互作用的特征以及基因表达和调控等方面的争议^[1]。

2.体腔上皮化生学说

Meyer首次提出了子宫内膜异位症起源于体腔上皮化生-间皮转分化假说，Ferguson和他的同事对此进行了改进。这一过程涉及多能间充质干细胞的重编程。它是基于女性生殖道的发育：由一对苗勒氏管发育而来，来自于中胚层起源的体腔上皮细胞。该学说可以一定程度上解释苗勒氏管发育不全患者及罕见部位（腹部淋巴结、肺、脑、鼻腔等）EMs的发生。然而，这一假说在解释浅表性腹膜病变方面存在局限性^[2]。

3.淋巴和血管转移学说

淋巴和血管转移假说认为子宫内膜细胞和组织碎片从宫腔通过淋巴和静脉迁移到远处的异位病灶，这一假说更好地描述了女性罕见的盆腔外内异症的发生。目前有一些研究证实，淋巴结中存在子宫内膜腺体和间质细胞，免疫组化显示雌激素受体、孕激素受体、PAX8和CD10阳性^[1,2]。

4.新生儿子宫出血学说

新生儿出生后由于胎盘激素撤退导致子宫出血，部分子宫出血逆流至腹腔中，其中可能含有干细胞或祖细胞。观察到大约5%的新生儿有子宫出血，罕见的女孩初潮前内异症以及严重的青少年内异症，都支持这一假说^[3]。

5.在位内膜决定论

在位内膜决定论是指不同人（罹患或不患EMs）逆流经血中的内膜碎片能否在“异地”黏附、侵袭、生长。在位内膜的差异是根本原因，是发生EMs的决定因素。EMs患者的在位内膜在组织形态和超微结构方面显现出更活跃的功能、更强的血管增生、迁徙和侵袭能力。同时，EMs患者的在位内膜中某些免疫和炎症反应的趋化因子表达增加，这些因子募集并激活巨噬细胞、趋化和激活中性粒细胞并刺激异位内膜细胞增殖，刺激大量细胞因子释放，形成正反馈的连锁反应循环。因此，异常的在位内膜逆流入盆腹腔后，通过自分泌和旁分泌机制，表现出主动改造周围环境以利其生长的强大能力^[4]。

1. 遗传学

EMs的遗传病因学研究表明，其发病有明显的家族聚集倾向。该病的发展与多种遗传变异以及环境因子的共同作用有关。对EMs研究领域的全基因组相关研究进行分析提示总共有7个与EMs发病明显相关的风险基因片段，其中WNT4、CDKN2B-AS1和GREB1基因与EMs发病关系密切，是EMs中值得深入研究的基因靶点4041。CDKN2B-AS1基因负责转录长链非编码RNA，参与P15/CDK-N2B、P16-INK4a和p14/ARF这3种肿瘤抑制蛋白的表达。GREB1在ER调节通路早期起关键作用，与激素依赖性肿瘤及其他疾病发病密切相关。WNT4 基因对于雌性动物生殖道的形成和类固醇的合成有重要作用，其对CDC42和LNC00339可能存在的反向调控，与EMs的发病有关。编码细胞色素p450家族酶蛋白的CYP2C19基因，其多种变异与EMs易感性有关。因此EMs易感基因的遗传变异与该病的发生发展密切相关，从遗传学或表观遗传学等入手探究其发病机制，对于EMs的预防和治疗意义重大^[5]。

2.表观遗传学

近年来，越来越多的证据表明，表观遗传学的变化在EMs的发生发展中有一定的作用。表观遗传变化是指基因表达的改变，而没有任何DNA序列的改变，可表现为DNA甲基化、组蛋白乙酰化、RNA转录、染色质重塑等方面的改变。关于组蛋白修饰与EMs关联的表观遗传机制，研究较少。MicroRNAs（miRNAs）也可以通过表观遗传机制发挥作用。例如，miR-9在生理上抑制抗凋亡基因BCL2。在EMs中，miR-9表达下调，可能在病变中具有促有丝分裂作用^[6]。

3.内分泌因素

在健康的子宫内膜中，孕激素和雌激素信号传导是严格协调和月经周期阶段依赖的。这对维持正常的月经周期、胚胎植入和妊娠的发育非常重要。这两种激素的失调，孕激素抵抗及雌激素占优势，可导致EMs的发展。雌激素是子宫内膜细胞生长的关键促进因子。雌二醇可通过ERα介导，并与G蛋白偶联受体结合，或通过MAP激酶、PI3K、Ca2+内流和/或cAMP途径，导致EMs的发展。正位和异位内膜中孕激素受体（PR）失调或孕激素信号通路改变，导致多达30%的EMs患者出现孕激素抵抗。其他与月经有关的激素，如卵泡刺激素、黄体生成素或抑制素B，对EMs是否有直接影响尚不清楚；然而，据报道FSH受体在子宫内膜间质和上皮细胞中表达，编码糖蛋白二聚体FSHβ亚基的FSHB基因变异与EMs相关^[1]。

4.上皮-间质转化（EMT）

上皮-间质转化（EMT）及其对应的间质-上皮转化（MET）是胚胎发育中系统发育保守机制，赋予细胞可塑性。EMT在慢性炎症背景下越来越被认可为EMs发病机制，表现为侵袭性间质表型（如E-钙粘蛋白的丢失和N-钙粘蛋白（神经性，也称为钙粘蛋白2）的获得，促进细胞增殖所需的生长因子信号和基质金属蛋白酶的表达。MET驱动子宫内膜的分泌性转化（蜕膜化），为胚胎植入做准备，这一过程在EMs中受到阻碍^[1,7]。

5.免疫和炎症改变

免疫系统的异常反应可能参与了子宫内膜异位症的病理过程。自身免疫反应和细胞介导的炎症在疾病 机制中起关键作用。EMs 是一种炎症性疾病，可由氧化应激引发并加速，促炎途径阻断凋亡机制的功能，潜在的有害细胞可在盆腔外组织黏附。多种因素可促进疾病进展。EMs可能改变氧化剂和抗氧化剂之间的平衡，有利于腹腔和子宫内膜异位病变内或邻近组织的氧化应激^[1,5]。

大量研究表明，AFS/ASRM Ⅲ/Ⅳ期子宫内膜异位症患者局部和全身免疫功能改变，包括T细胞和B细胞活化以及自然杀伤（NK）细胞活性缺陷，这可能与血小板功能障碍有关。炎症细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13参与了EMs发病机制。IL-33与ST2的结合通过激活NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径，包括ERK1/2、p38和JNK，增强细胞因子和趋化因子的产生和释放。越来越多的证据表明，IL-33在几种慢性炎症性疾病中高度表达，是一种关键的调节因子，与自身免疫性疾病、哮喘、组织纤维化以及心血管疾病密切相关^[1,5]。

EMs有两种主要的趋化因子：CC-趋化因子配体（如CCL5、CCL2和CCL11）针对单核细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞；CXC-趋化因子配体（如CXCL1、CXCL8、CXCL5和CXCL12）吸引单核细胞和中性粒细胞。巨噬细胞可检测并吞噬病原体和外来细胞，作为抗原提呈细胞激活T细胞，参与健康子宫内膜的组织再生。虽然EMs患者的趋化因子产生增加，从而增强了局部巨噬细胞的募集，但巨噬细胞清除功能和吞噬潜能似乎受到抑制^[1,5]。

核转录因子κB（NF-κB）是调控趋化因子基因和蛋白表达的重要因子。已证实在腹腔子宫内膜异位病变中NF-κB被激活，可能是通过病变微环境中促炎细胞因子水平的增加而实现的。从巧囊分离的在培养内膜异位间质细胞和腹膜巨噬细胞中已证实NF-κB过表达。其他炎症通路（由胞外信号调节激酶1（ERK1）和ERK2，p38MAP激酶和JunN末端激酶（JNK）介导）与异位病灶中的细胞因子产生有关；拮抗这些通路可能为未来提供新的非激素治疗选择^[1,5]。

6.Micro-RNA

Micro-RNA（miRNA）是一种短的非编码单链RNA分子，参与转录后基因的表达调控。有研究发现，EMs的特征是miRNA谱异常，进一步影响相关mRNA的表达。另一项研究发现，EMs患者子宫内膜原位和异位子宫内膜间质细胞中miRNA-223降低，如果将miRNA-223增殖上调，子宫内膜基质细胞的侵袭和迁移可以被抑制，上皮-间充质细胞的转化也可以被逆转。另一种促进异位基质细胞生长、增殖和血管生成的miRNA是miRNA-21。研究中提出了三种对EMs发展有显著影响的miRNA。miRNA-26b-5p和miRNA-215-5p表达下调，而miRNA-6795-3p表达上调，其表达与分期相关。此外，我们已经发现这三种miRNA参与了MAPK和PI3K-Akt等信号通路，这两种途径对EMs的发展和进一步进展具有重要意义^[1]。