氟生偶然
（CF4与CH4球棍模型）
（碳-卤键键能一览表）
氟的力量
随着越来越多的含氟化合物被合成出来，氟原子在化合物中的独特性质也引起了药物化学家的注意，氟原子也常被药化界认为是万能钥匙。
我们来看一个数据，纵观2020年全年，FDA共批准了40个小分子化合药物，其中有13个化合物带有氟原子，占获批药物的32.5%，可见氟原子在药物化学中应用之广泛。
那为什么那么多药物都含有氟原子呢？
因为在潜在的药物分子中，用C-F键替代C-H键可以显著影响与药物相关的生物化学性质，如增强药效。类似地，氟取代可以改变化合物的理化性质，如水溶性和通过细胞膜的能力，从而影响药被吸收进入体内的方式，最后，强的C-F键可以抵抗代谢分解，使药物在体内可以存在更长的时间，从而增强药效。因此，在当今很多药物，包括一些最广泛应用的药物，都含有一个或者多个C-F键，这一点儿也不奇怪了。
在药物分子中引入氟原子或含氟基团可改变药物分子的渗透性、代谢稳定性，调节其pKa及脂溶性，对药物分子的吸收、分布以及与生物靶点的相互作用造成影响，由此逐步成为药物改构的一种常用手段。
氟代后的氢化可的松乙酸酯的活性是氢化可的松乙酸酯本身的10.7倍。值得一提的是，1955年，氟代氢化可的松成为了首个获FDA批准上市的含氟药物，
1957年，Robert Duschinsky博士等人完成了核酸拮抗剂5-氟尿嘧啶的合成、表征及临床测试等一系列研究，为癌症治疗的突破性进展做出了贡献，氟原子的应用也不断在肿瘤领域深根发芽。
以索拉非尼为例，引入一个氟原子的瑞戈非尼明显改善药物代特征与生物学特性：瑞戈非尼是索拉非尼的氟代药物，可以说是索拉非尼新的衍生物。除了VEGFR1-3靶点之外，该药还可以抑制各种癌和肿瘤微环境中的多种激酶，包括TIE-2，RAF-1，BRAFV600，KIT，RET，PDGFR及FGFR，每种激酶单独和联合调控肿瘤的生长、基质微环境的形成及疾病的进展。仅一个氟原子的改变，就使得瑞戈非尼抗肿瘤靶点更丰富，活性更高。
氟来居上
（不同PARP抑制剂IC50值，Cmax值对比）
凭借吴令英教授牵头的FZOCUS-1研究，氟唑帕利一线维持治疗晚期卵巢癌患者的适应症获批。2024年11月28日，氟唑帕利用于晚期卵巢癌一线全人群维持治疗的适应症成功纳入医保，进一步提高了我国患者的用药可及性。
在FZOCUS-1研究中：
ITT人群，氟唑帕利单药组、安慰剂组分别中位随访21个月、20.8个月。BIRC评估结果显示，数据截止时，氟唑帕利单药组的mPFS尚未达到（意味着大多数患者尚未进展，mPFS一再延长），安慰剂组的mPFS为11.1个月（HR=0.49），显著降低疾病进展或死亡风险达51%；
gBRCA1/2突变人群中，氟唑帕利单药组的mPFS尚未达到，安慰剂组的mPFS为14.9个月（HR=0.40），显著降低疾病进展或死亡风险达60%；
gBRCA1/2野生型人群中，氟唑帕利单药组和安慰剂组的mPFS分别为25.5个月和8.4个月（HR=0.53），显著降低疾病进展或死亡风险达47%；
氟唑帕利组最常见的≥3级TRAE是贫血（23.4%）、血小板计数下降（12.3%）和中性粒细胞计数下降（10.8%），尚未发生骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）。另外，药物治疗的终止率仅为0.7%，是目前终止率最低的PARP抑制剂。
一个小小的三氟甲基带来了巨大的改变，在氟唑帕利身上，我们看到了中国新药研发实力的进步和崛起，更看到了中国原研药物研发者的匠心与理想。
1945年，美国人研制出了世界上第一支加氟牙膏，“含氟牙膏”或许是我们这一代人对“氟”的第一印象，那时我们很多人还是个孩子，不知其然更不知其所以然。如今，氟元素已广泛应用于各行各业，甚至渗透在我们的日常生活中。作为医药人，能够见证甚至参与“氟”在药物改造中的力量，创造科学价值、推动人类健康的发展，这，正是“氟”给予我们的力量。
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