指南共识丨2024版子宫内膜癌保留生育功能多学科诊疗临床路径来啦~

要求保留生育功能的EC患者，在行保留生育功能治疗之前需由妇科学、生殖与遗传学、产科学、病理学、影像学等多学科专家综合评估和筛选。评估患者为国际妇产科联盟（FIGO）分期ⅠA期、G1、子宫内膜样癌、无妊娠禁忌证，无药物治疗禁忌证，结合病理分子分型综合评估筛选符合保留生育能力条件的患者。同时告知患者及家属保留生育功能治疗存在的风险，并且生育结局会受多方面因素的影响，取得患者的知情同意。

1.1  病史收集

1.1.1  一般情况及病史：年龄、主诉、现病史、月经生育史，有无异常子宫出血及阴道排液，有无性激素药物应用，有无接触性出血、血栓史等。有无代谢相关疾病、有无分泌性激素的肿瘤、有无遗传因素。

1.1.2  全身检查：包括身高、体重、血压，计算体重指数及腰臀比，高雄激素体征，贫血貌、乳腺结节等。

1.1.3  妇科检查：双合诊及三合诊评估外阴、阴道、子宫、附件、宫旁及盆腔有无异常。

1.2  辅助检查

1.2.1  实验室检查：血常规、电解质、凝血功能、肝、肾功能、血脂、甲状腺功能、肾上腺功能、性激素6项、抗米勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）、血糖、糖耐量及胰岛素释放试验、肿瘤标志物［糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、人附睾丸蛋白4（HE4）等］、血栓风险评估等。

1.2.2  影像学检查：经阴道超声可检测子宫内膜厚度、回声是否均匀、是否有宫腔占位及血流信号，超声检测EC子宫肌层浸润的灵敏度为78%～85%，特异度为82%～84%。

多模态磁共振成像增强检查是EC患者的首选检查，评估有无肌层浸润和子宫颈浸润的灵敏度为81%～90%，特异度为82%～89%。多模态MRI是将动态对比增强MRI（DCE-MRI）和弥散加权成像（DWI）结合，能够准确评估肌层浸润程度、子宫颈侵犯程度、淋巴结转移等。正常子宫内膜在T2WI上呈高信号，而癌变的子宫内膜在T2WI上呈低信号、在DWI上呈高信号、ADC值降低。在b值≥800 s/mm²的DWI上，EC病变信号强度高于正常子宫内膜，b值越大EC组织与正常及增生子宫内膜组织的差异越大。T1加权成像（T1WI）可清晰显示病变与周围组织的关系。DCE-MRI是对常规MRI序列的重要补充，通过注射对比剂可以明显观察到肿瘤的循环及灌注的情况，更清晰显示病灶及累及情况。

推荐多模态MRI联合应用提高早期检出率，评估EC肌层浸润有较高的可靠性，但也需要注意：（1）老年女性结合带显示不清，子宫内膜及子宫肌层较薄。（2）肿瘤侵犯肌层较薄的子宫角。（3）合并子宫肌层其他病变如子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫腺肌病。（4）肿瘤弥漫性浸润性生长，与肌层缺乏明显对比等。

CT扫描对EC分期的准确率约为82.09%，其优势在于评估盆腔播散灶扩散、淋巴结和远处转移，对于评估子宫肌层受累或子宫颈受侵不如MRI。

PET-CT在EC早期疾病的检测和初始阶段评估中作用有限，因为空间分辨率低以及正常子宫内膜和其他良性疾病（如子宫内膜增生、息肉和子宫腺肌病）对氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）有生理摄取。PET-CT主要用于可疑全身转移、复发等方面的检测和评估。与CT及MRI比较，PET-CT对淋巴结转移的检测有着较高的敏感度。

病史及辅助检查怀疑EC者，可通过诊刮或宫腔镜检查获取子宫内膜组织明确诊断。

2.1  宫腔镜检查

宫腔镜检查可在直视下对子宫内膜进行全面评估和定位活检病理诊断。宫腔镜检查是诊断EC的首选和标准方法。

优点：

（1）可依据肿块外观定性。

（2）可定位直视下活检，提高检出率。

（3）可协助判断是否有子宫颈浸润。

2.2  病理学诊断

病理学专家应对首次送检子宫内膜组织进行综合评估，包括组织学类型、病变大小与范围、肿瘤分化程度、分子分型，以筛选适合保留生育的患者。病理筛选路径见图1。

2.2.1  明确组织性质：非典型增生或癌。组织学类型（子宫内膜样癌或其他类型），肿瘤分化程度（G1，G2，G3）。子宫内膜样癌、G1、ⅠA期可保留生育，G2、浅基层浸润是否可保留生育目前尚有争议，如患者保留生育功能意愿强烈，告知风险后，在严密随访条件下可慎重选择保留生育功能。

2.2.2  免疫组化评估：目前推荐免疫组化检测包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、p53、PTEN、PAX2、MMR（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）、Ki67等蛋白表达。

2.2.3  分子分型建议：所有EC患者在有条件的情况下进行分子分型，临床常用Promis E分子分型。

• POLE突变型的患者具有良好的肿瘤预后，研究例数较少，数据不充分，对于这类患者可否保育，以及如何保育尚需更多临床证据。

• MMR-d型患者孕激素反应差，完全缓解后复发风险较高，但保留生育功能仍有成功报道。另外MMR-d中约9.5%为LS，对于初筛MMR-d患者应进一步检测是否为LS，对于LS患者遗传咨询后可选择保留生育功能。

• p53突变类型由于恶性程度高，对激素治疗不敏感，目前研究不建议保留生育功能治疗。

• p53野生型符合条件者可保留生育功能。

但通过分子分型筛选保留生育功能的人群目前的研究证据尚不充分，数据需进一步积累，临床应用需要个体化。

3.1  药物治疗  

3.1.1  一线用药：孕激素是EC患者保留生育功能的主要治疗方法，但需排除是否存在使用的禁忌证包括乳腺癌、心肌梗死、卒中、肺栓塞及深静脉血栓、肝肾功能异常等。

3.1.2  二线用药：如有口服孕激素禁忌、口服孕激素治疗失败、肥胖患者可选择3.75 mg促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a），每4周1次，常联合左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）或芳香化酶抑制剂（来曲唑2.5mg/d）。近几年无生育要求者可选择GnRH-a联合LNG-IUS，子宫较大、乳腺癌病史、肥胖和（或）PCOS的患者建议GnRH-a联合使用芳香化酶抑制剂，完全缓解率可达88.2%～93.3%，中位缓解时间约8个月。药物治疗方案如图2。

对于有胰岛素抵抗的患者推荐联合应用二甲双胍，能够提高EC患者的总生存率、无复发生存率和妊娠率。如患者合并甲状腺疾病、肾上腺疾病、超重、血糖、血脂等代谢综合征表现，必要时营养科和内分泌与代谢科多学科会诊（MDT）全程指导、积极给予干预和治疗。

3.2  宫腔镜手术

对于组织学已经明确，但子宫内膜仍较厚或者宫腔仍有占位的EC患者可行宫腔镜手术治疗，减少肿瘤负荷。对于局灶EC可以通过宫腔镜下局部切除肿瘤，但对于广泛的病灶不建议全部彻底切除，以防止子宫内膜严重、不可逆转的破坏，影响日后妊娠。

4.1  疗效评估

在妇科、内分泌与代谢科、病理科、影像科等多学科管理下，EC孕激素治疗过程中建议在每3个月通过血清CA125、影像和宫腔镜子宫内膜活检定期评估病情。结果判定为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定型（SD）、进展型（PD）和复发。

（1）完全缓解：病理检查显示子宫内膜非典型增生或癌组织病变腺体全部消失，影像学检查无明显病变。

（2）部分缓解：病理介于完全缓解和无反应之间，病变程度减轻，但仍有异型腺体成分，腺体结构及细胞异型程度较之前减轻，或治疗后病变范围明显缩小。影像学检查提示EC的病灶有缩小征象。

（3）稳定型：病理与治疗前相比较无变化（包括腺体结构及细胞异型程度）；影像学检查提示EC的病灶无变化。

（4）疾病进展：非典型增生进展为癌或癌组织分级上升（G1进展为G2或G3），或原病变为p53野生型表达，后续病变进展为p53突变型表达；影像学显示子宫肌层浸润、局部或远处转移等。

（5）复发：病变消失达到完全缓解后，再次活检标本中再次出现子宫内膜非典型增生或子宫内膜样癌病灶；影像学提示子宫内膜和（或）肌层再次出现病灶；并结合CA125的结果，评估进展、复发。

4.2  疗效评估后治疗策略

患者治疗达到完全缓解后，建议继续巩固治疗3个月，连续2次完全缓解时，若有生育计划建议立即准备妊娠。如果12个月后未完全缓解不建议继续保留生育功能，如仍强烈要求保留生育功能，应经MDT讨论调整个体化治疗方案。完全缓解后，如暂无生育要求者，需要维持治疗，选用复方短效口服避孕药、孕激素（如地屈孕酮10 mg，2次/天，20天/周期、安宫黄体酮10 mg qd，15d/周期等），或宫内放置LNG-IUS预防复发。维持治疗5年无复发生存率约为73.0%~84.8%。

4.3  不良反应监测

除每3个月复查血清CA125、影像和宫腔镜下取得子宫内膜病理评估病情外，随访过程中还应包括不良反应的监测：BMI、腰臀比、异常子宫出血、乳腺超声、食欲、肝肾功能、血栓栓塞性疾病等。

5.1  妊娠时机的选择

2次完全缓解后，在妇科、生殖医学科、内分泌与代谢科、病理科、影像科等多学科管理的前提下应尽早受孕。

5.2  妊娠方式的选择

EC患者2次完全缓解后，建议至生殖科就诊，经生殖专家评估选择合适的辅助生殖技术，协助快速妊娠。

5.2.1  辅助生殖技术助孕策略：

（1）卵巢储备功能良好（年龄≤40岁、bFSH≤15U/L、AMH≥1.1 μg/L、AFC≥7个），排卵正常，无输卵管性不孕因素存在，男方精液检查正常者：可监测排卵，指导同房，3~6个月经周期仍未妊娠者建议使用宫腔内人工授精（IUI）助孕。

（2）卵巢储备功能良好，无排卵或稀发排卵者：给予芳香化酶抑制剂诱导排卵、指导同房，推荐使用来曲唑。研究表明，长时间大剂量使用氯米芬会增加EC的风险，因此应避免使用氯米芬。

（3）卵巢储备功能下降、存在输卵管性不孕因素、男方存在不育因素的患者：直接使用体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕。

（4）合并染色体异常、家族遗传性疾病（如LS）的患者：可进行遗传咨询，必要时行胚胎植入前遗传学检测。

5.2.2  辅助生殖技术助孕方式的选择 

（1）IUI：输卵管通畅，精液常规提示弱精子症；各种原因引起的性交障碍；子宫颈黏液栓或子宫颈免疫因素引起的不孕等。

（2）IVF-ET：IUI后未孕；存在输卵管性不孕因素；不明原因的不孕；免疫性不孕等；为尽快妊娠，可适当放宽IVF-ET的指征。

（3）卵胞质内单精子注射（ICSI）：男方患有严重的少、弱、畸精子症；不可逆的梗阻性无精子症；生精功能障碍；免疫性不育；体外受精失败；精子顶体异常等。

（4）胚胎植入前遗传学诊断（PGD）：合并染色体异常、家族遗传性疾病等。

5.2.3  IVF/ICSI/PGD助孕时促排卵方案及胚胎移植策略的选择

（1）促排卵方案的选择：卵巢储备功能正常时，可选择常规促排卵方案，如：卵泡期长效长方案、黄体期短效长方案，需控制雌激素水平；卵巢储备功能低下或PCOS等卵巢过度刺激高风险患者，可选择来曲唑微刺激方案或高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案。

（2）胚胎移植策略：胚胎移植策略中选择常规促排卵方案可尽量采用新鲜胚胎移植，缩短达到妊娠的时间。若需进行冷冻胚胎移植，建议采用自然周期进行子宫内膜准备，合并PCOS或排卵障碍者可选择来曲唑诱导排卵方案进行内膜准备。对于多次促排卵的患者，建议在胚胎移植前再次进行子宫内膜活检除外EC复发。

EC保留生育功能患者多存在肥胖、高血压、糖尿病、血栓、多次宫腔操作病史、辅助生殖技术受孕、高龄产妇等诸多导致产科不良结局的高危因素，妊娠期合并症及并发症发生的风险均增加，严重时危及母儿生命。因此，加强对该类孕产妇的妊娠期监测与管理，针对不同高危因素孕妇实行个体化管理对改善母儿结局至关重要。妊娠期监测与管理路径如图3。

6.1  孕期评估流产风险

由于EC保留生育功能孕妇治疗期间，需要多次宫腔镜操作、活检，易损伤子宫内膜，可能导致子宫内膜过薄、宫腔粘连，导致流产、前置胎盘、早产等风险增加，是妊娠期监测的重点。

6.2  合并肥胖、糖尿病患者

肥胖患者孕前应积极减重，孕期注意膳食均衡；糖尿病孕妇应控制每日总能量摄入，控制各营养素供能占比，保证维生素和矿物质摄入，规律运动，控制妊娠期体重合理增长，监测血糖，必要时应用胰岛素等药物治疗。

6.3  子痫前期风险评估及动态监测

• 孕前已存在慢性高血压患者，查找原发性高血压病因，动态监测血压，监测尿蛋白及脏器功能，关注妊娠中后期并发子痫前期可能。

• 孕前无高血压患者，妊娠期评估子痫前期风险因素，建议进行适当产前检查并进行饮食营养管理，保证蛋白质摄入，提高产前检查质量。

• 晚期流产、胎盘前置、胎盘粘连、胎盘植入性疾病等妊娠并发症发生的高危人群，应加强围产保健，孕期定期超声监测随访，观察子宫颈管长度变化、评估胎盘位置，给予个体化治疗。

6.4  VTE评估和预防

EC患者多合并肥胖、糖尿病等血栓高风险因素、建议妊娠期定期进行VTE评估。

6.5  终止妊娠时机和方式

根据孕妇合并症、并发症及胎儿情况综合判断决定。EC保留生育功能治疗后不是剖宫产分娩的指征，分娩方式选择可依据产科指征选择，珍贵儿可适当放宽剖宫产手术指征。

6.6  围产期EC评估

剖宫产患者术中应观察子宫内膜、可疑部位取活检，不主张常规进行子宫内膜多点活检，以及胎盘组织、胎膜、胎盘附着面蜕膜送病理。

对于完成生育的患者，如无再生育打算，建议及时行EC的标准手术，避免疾病复发、进展给患者带来不可弥补的损害。对于拒绝手术或完成生育后仍有再生育要求者，应再次评估，维持治疗、长期随访待再次分娩后决定下一步治疗。若中断孕激素治疗，EC有复发风险，应注意定期评估疾病状态。见图4。

参考文献：中华医学会妇科肿瘤学分会，中国研究型医院学会妇产科学专业委员会，中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组.子宫内膜癌保留生育功能多学科诊疗临床路径（2024年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(11)：1114-1120.

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