核心结合因子急性髓系白血病（CBF-AML）以t(8;21)（q22;q22）或inv(16) (p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22)（以下简称为t（8;21）和inv(16)）的复发性易位为特征，大剂量阿糖胞苷为基础的治疗下反应和结局均良好。大约15%的CBF-AML病例为治疗相关CBF-AML（t-CBF-AML），通常是在拓扑异构酶II抑制剂暴露后引起的，t-CBF-AML的结局一般劣于de novo CBF-AML (dn-CBF-AML)，通常受到年龄、既往恶性肿瘤和累积治疗毒性等因素的影响。ELN 2022定义的骨髓增生异常相关细胞遗传学（MDScyto）和骨髓增生异常相关基因（MDS-gene）突变常见于t-AML，并与不良预后相关，但其在t-CBF-AML中的意义尚不清楚。继发性细胞遗传学异常（SCA）和基因突变在CBF-AML中也很常见，但它们的预后意义仍存在争议。
因此加拿大玛格丽特公主癌症中心学者开展回顾性研究，基于136例新诊断成人CBF-AML分析了dn-CBF-AML和t-CBF-AML的结局差异和基因特征。结果近日发表于《Blood Cancer Journal》。
共纳入136例新诊断成人CBF-AML患者，其中25例（18.4%）为t-CBF-AML。27例（19.9%）患者既往有肿瘤病史，其中以淋巴瘤（n=8, 29.6%）和乳腺癌（n=7, 25.9%）最为常见。t-CBF-AML患者相对于dn-CBF-AML患者年龄较大（中位年龄为64岁 vs 48岁，p=0.001），且以女性为主（68% vs 36%，p=0.03）。t-CBF-AML中不存在髓外病变，但13.5%的dn-CBF-AML患者存在髓外病变。此外t-CBF-AML和dn-CBF-AML的血液学参数相似。
50-60%的患者出现SCA，t-CBF-AML和dn-CBF-AML之间的细胞遗传学谱（包括MDS-cyto率）没有显著差异。仅发现2例复杂核型（CK）患者，均在dn-inv（16）组。在所有亚组中，80-90%的患者检测到基因突变。虽然MDS基因突变在t-CBF-AML中更为常见，但t(8;21)（44.4% vs 28.2%，p=0.432）和inv(16)（33.3% vs 11.6%，p=0.130）队列的差异无统计学意义。染色质修饰基因（BCOR 、BCORL1、EZH2、KDM6A、ASXL2、ASXL1）、内聚基因（STAG2、SMC3、SMC1A、RAD21）、DNA甲基化基因（IDH2、IDH1、TET2），转录因子基因（IKZF1、GATA2、RUNX1、ETV6、SETBP1、双等位基因CEBPA）、酪氨酸激酶基因（PTPN11、JAK2、FLT3-ITD、FLT3-TKD、KRAS、NRAS、KIT、CBL）和抑癌基因（WT1、PHF6）的发病率在t-CBF-AML和dn-CBF-AML之间无显著差异。常见于治疗相关AML的突变（包括TP53、PTPN11和PPM1D）在t-CBF-AML队列中未发现。
与dn-t（8;21）相比，t-t（8;21）患者中接受强化治疗（60% vs. 91.1%，p = 0.024）或完成≥3个周期巩固（25% vs. 84.3%, p=0.001）的患者较少，可能是由于年龄较大（66.5 vs. 46岁，p=0.111）；而t-inv（16）和dn-inv（16）队列具有相似的强化治疗和巩固周期，尽管t-inv（16）队列明显年龄较大（63岁vs 46岁，p=0.001）。12例患者（10.2%）接受了gemtuzumab ozogamicin （GO）治疗，dn-CBF-AML组10例（9.8%），t-CBF-AML组2例（12.5%）。AlloSCTCR1率在t-CBF-AML和dn-CBF-AML中相似（34% vs. 35.7%，p=0.999）。在dn-CBF-AML中，alloSCTCR1的主要适应症为次优分子MRD清除率（44%）；在t-CBF-AML中主要原因为治疗相关病史（57%），其次为分子MRD清除率不佳（42.9%）。
在接受强化治疗的患者中，97.5%的患者达到诱导后（PI）完全缓解（CR）。MRD方面，在PI时和治疗结束（EOT）时分别有65.2%和80.2%有数据。大多数（80.4%）患者在EOT时达到MRD≥3LR（log-reduction），在MRD反应或复发率方面，t-CBF-AML和dn-CBF-AML之间无显著差异。中位随访61.05个月。在强化治疗的患者中，t-t（8;21）组的OS较dn-t（8;21）组差，中位OS分别为18.96个月和53.13个月（p=0.242）；dn-inv（16）和t-inv（16）的中位OS均未达到，但t-inv（16）的5年OS较低（58.3% vs. 83.2%, p=0.033）。EFS在de novo和治疗相关患者之间没有显著差异，2年血液学累积复发率（CIHR）也相似。在接受GO治疗的患者中，有2例血液学复发，没有出现治疗相关死亡率（TRM）。t（8;21）队列死亡率明显高于inv(16)，疾病进展是主要死亡原因；而inv(16)队列中TRM是de novo和治疗相关患者的主要死亡原因。
在EOT MRD≥3LR的患者中，68%的患者在未异基因移植的情况下获得长期缓解，28.3%的患者复发，其中82.4%达到CR2，其中一半在CR2接受异基因移植；AlloSCTCR1与较低的复发率（5%）相关，但TRM为10%。在EOT MRD<3LR的患者中，54%的患者在无alloSCTCR1的情况下复发，只有28.5%的患者达到CR2；AlloSCTCR1可减少复发（22%），TRM为11%。
t（8;21）队列中，KIT突变与预后较差相关，特别是未alloSCTCR1的患者。在t（8;21）患者中，KIT野生型（KITWT）的5年OS为56.2%，KIT突变型（KITMUT）为34.7% (p=0.0986)，而2年CIHR分别为36.6%和54.4%（p=0.174）。删失alloSCTCR1后，KITWT的5年OS为77.6%，而KITMUT为16.3%（p=0.006）。即使在校正alloSCTCR1后，MDS-cyto也未显著影响OS、EFS或CIHR。在数据截止时，两例CK患者均达到EOT MRD >4LR，生存且无白血病。23%的患者存在MDS基因突变，这些患者通常年龄较大（中位年龄59 vs 46岁，p=0.050），突变负荷较高（中位3 vs 1个，p<0.001）。MDS基因突变患者均无既往髓系肿瘤。MDS基因突变患者的强化治疗率低于非突变患者（73.9% vs 93.4%, p=0.018），但alloSCTCR1率无显著差异（31.6% vs 26.1%, p=0.772）。在接受强化治疗的患者中，MDS基因突变的存在对生存率或复发率无显著影响。
在多因素分析中，酪氨酸激酶基因突变与t(8;21)组较差的生存（HR=3.2, p=0.049）和较高的复发风险（HR=2.86, p=0.018）相关，PI MRD <3LR（HR=10, p=0.027）是较差OS的最强预测因子。对于inv(16)，高龄（HR=1.11, p=0.006）和EOT MRD <3LR （HR=10, p=0.010）预测OS较差，而alloSCTCR1对复发有很强的保护作用（HR=2.17e-5, p<0.001）。
t-CBF-AML患者的生存率低于dnCBF-AML，主要是由于宿主因素，而非疾病生物学。alloSCTCR1的适应症应该基于分子学MRD结果，而非治疗相关AML史或MDS相关突变。PI MRD <3LR和酪氨酸激酶突变预测t（8;21）预后不良，而EOT MRD<3LR是inv（16）的关键预测因素。
参考文献
Chiu, M., Schimmer, A.D., Schuh, A.C. et al. Genomic profiles and outcomes in de novo versus therapy-related core binding factor AML. Blood Cancer J. 14, 190 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01166-9
