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8 NOV 2024 | VOLUME 386 | ISSUE 6722 摘要 https://www.science.org/toc/science/386/6722阿拉斯加卡特迈国家公园和保护区的一只棕熊正在河边表演“湿狗摇晃”——这是大多数哺乳动物在弄湿或背部遇到刺激物时都会出现的典型行为。研究人员现在已经确定了一种与底毛相关的轻触敏机械感受器，它可以介导小鼠的这种行为。
News at a glance
A cloned ferret gives birth to hope for an endangered species野生动物官员上周宣布，一只名为安东尼娅的克隆黑脚雪貂产下了两只健康的后代。这是首次使用克隆亲本来增加北美濒危哺乳动物的遗传多样性，这可能有助于保护工作。这对雌雄幼崽于 6 月在史密森学会国家动物园和保护生物学研究所出生。2020 年，科学家从一只黑脚雪貂的冷冻组织中克隆出一只雌性黑脚雪貂。(目前已知的所有黑脚鼬成员都是上世纪 80 年代在该物种被认为灭绝后发现的另外 7 个 “创始人 ”之一的后代）。但是，这个克隆体并没有繁衍后代。安东尼娅的出生使该物种的遗传多样性增加了三倍，使其更有能力在野外重新引入后生存下去。INFECTIOUS DISEASES
Bird flu infects Oregon pig首次在猪身上检测到了使全球鸟类遭受重创的流感病毒。美国农业部（USDA）上周报告称，检测结果显示，俄勒冈州一家散养农场中与家禽群饲养在一起的一头猪感染了 H5N1 流感病毒。虽然这种病毒很容易杀死家禽，但这头猪却没有任何症状，这也是实验所预料的，实验表明，接种了这种名为 2.3.4.4b 的 H5N1 病毒株的猪不会生病。美国农业部称，俄勒冈州农场的感染病例来自野鸟，而非奶牛场，因为奶牛场受到了另一种 2.3.4.4b 变体的袭击。但研究人员对猪感染感到担忧，因为猪可以充当 “混合容器”，使禽流感病毒与猪和人类病毒交换基因片段，从而产生适应人类的病毒株，如导致 2009 年 H1N1 流感大流行的病毒株。美国农业部上周还启动了一项计划，希望通过对散装牛奶（受感染奶牛在牛奶中传播病毒）进行区域检测，加强对奶牛群中流感变种的监控。该机构表示，如有必要，它将对单个农场的牛奶进行检测，但没有提供其他细节。In Depth
Effort to sequence all complex life ramps up
对所有复杂生命的测序工作正在加紧进行
地球生物基因组计划仍在寻找资金，已汇编了 3000 个真核生物基因组
六年前的这个月，科学家们发起了一项雄心勃勃的大规模工作，为大约 167 万植物、动物、真菌和其他微生物--基本上所有已知的真核生物或具有复杂细胞的物种--进行基因组测序。据估计，这项工作将耗资 47 亿美元，历时 10 年，但其领导者认为，拥有如此多的完整 DNA 序列将有助于阐明生命的进化，有助于保护环境，改善农业，甚至有助于人类健康。
如今，所谓的 “地球生物基因组计划”（EBP）仍远未筹集到所需的数十亿美元，而且比计划晚了数年。但正如组织者在上周结束的一次会议上明确表示的那样，该项目已不再是纯粹的愿望。到目前为止，该项目的全球合作伙伴已经完成了 3000 个基因组的测序工作，涵盖了 1060 个真核生物家族，并表示他们有望在 2026 年之前完成 10,000 个物种的测序工作--这也是该项目第一阶段的目标。
Climate chamber studies fan debate
气候室研究风扇争论
什么时候使用风扇太热？老年人的实验给出了不同的数字
热浪来袭时，许多人坐在电风扇前寻求解暑。但公共卫生机构警告说，如果天气太热，吹出的风实际上会像对流烤箱一样使情况变得更糟，而且他们对这一界限的看法也不尽相同。美国疾病控制和预防中心（CDC）建议在温度超过 32.2°C 时不要使用风扇。包括菲尼克斯市在内的其他机构则给出了更高的阈值，而世界卫生组织（WHO）则将阈值设定为 40°C。
两个不同的热生理学家小组的新研究倾向于更高的温度限制，尤其是在潮湿的天气里。但这两个小组并没有就单一的温度阈值达成一致。11月6日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一项研究报告称，在38°C的潮湿环境中，风扇可以缓解老年人心脏承受的压力。另一项研究于 10 月 17 日发表在《美国医学会杂志》上，结论是在 35°C 以上使用风扇几乎没有额外的好处。
Perspectives
Global influenza threatens conservation
全球流感威胁保护
禽流感病毒将如何继续在野生动物中传播和传播尚不清楚。
高致病性禽流感病毒（HPAIV）H5N1现已遍布欧洲、亚洲、非洲、北美、南美和南极洲，感染家禽和野生禽类以及哺乳动物。人们非常关注其向人类的传播，以及人与人之间传播的风险，这是一个主要的公共卫生问题。较少讨论的是，该病毒对濒危或受威胁野生动物的影响。由于对流感在自然种群中的生态学和进化的知识存在差距，这种传播的次生和间接效应是不可预测的。缺乏有效的控制措施可能导致许多野生动物种群高死亡率和重大生态系统的破坏。鉴于生态系统健康的破坏对人类福祉产生负面影响，应对HPAIV等风险需要一个优先考虑自然生态系统和资源的健康、可持续性和保护的传染病范式。
尽管H5N1对家禽构成威胁，但H5N1 2.3.4.4b谱系继续主导全球HPAIV的传播，这表明该病毒对许多野生宿主更具传染性和致病性。去年，联合国保护迁徙物种公约和联合国粮食及农业组织召集了一个关于禽流感和野生鸟类的科学工作组，并报告了全球各地不同鸟类的疫情，从猛禽到海鸟，包括几个濒危鸟类种群。迄今为止，HPAIV已感染超过500种野生鸟类，这在空间和时间上是前所未有的。自2020年以来，2.3.4.4b谱系的许多疫情表明，该病毒现在在北欧和美洲引起全年而非季节性的感染波。
该病毒对保护物种如里海燕鸥或普通潜鸟构成高风险。在南极洲的鸟类宿主和海洋哺乳动物中的感染引发了对季节性繁殖企鹅生态灾难的担忧。恢复加州秃鹫的努力需要数十年的努力和资源，现在受到威胁，美国西部正在探索野外疫苗接种的可行性。此外，成千上万的海鸟如北方塘鹅和玫瑰燕在繁殖地的死亡，现在在英国成为一个关注点。
Collateral effects of pandemic control对 COVID-19 的反应改变了流感病毒的全球传播据估计，流感每年造成全球 50 万人死亡 (1)。虽然现有疫苗可保护个人免受感染和严重疾病的侵袭，但其保护能力因季节而异 (2)。这主要是由于病毒在应对感染和疫苗产生的免疫力时发生了快速进化，导致出现了零星的、难以预测的抗原性新病毒，从而绕过了现有的免疫力（3、4）。另一个复杂性在于，多个地理位置都可能成为进化贮藏库，并为随后在世界不同地区的流行病播下种子（4、5）。非药物干预措施，如拉开社会距离、戴口罩、手部卫生和旅行限制，可以提供额外的防御。COVID-19 大流行为评估这些措施对流感的有效性提供了一个意想不到的自然实验。在本期第 639 页，Chen 等人（6）报告了 COVID-19 大流行的非药物控制工作如何重塑了流感的全球传播。Rhythmic liver drives feeding behavior所有生命体都进化出了定时机制，以预测光环境的日常变化并优化营养机会。在哺乳动物中，下丘脑上核的中央昼夜节律钟与外界光线同步。不过，体内的其他细胞、组织和器官也有自己的昼夜节律钟。例如，肝脏有一个分子时钟，可以通过进食-禁食周期进行调节。受光照约束的嗜上核和受食物约束的肝脏之间的不同步会对健康造成不利影响，包括增加患心脏代谢疾病或2型糖尿病的风险；然而，这些时钟是如何发生错位的仍是未知数。本期第 673 页上，研究者报告了从肝脏到大脑的神经联系，这种神经联系传递错位信号，驱动饮食行为、体重维持和能量代谢的变化。这揭示了减轻昼夜节律紊乱对新陈代谢影响的潜在治疗目标。
Eyes are windows to the brain: Capturing eye movements to better understand face processing in autism眼睛是大脑的窗户：捕捉眼球运动以更好地了解自闭症中的面部处理我和我弟弟关系亲密，他有自闭症，这激发了我成为认知心理学家和神经科学家，以帮助改善像他这样的人们的生活。美国疾病控制与预防中心数据显示，约1/36的儿童被诊断为自闭症，这是一种影响社交沟通的复杂神经发育状况。我的研究聚焦于自闭症患者社交沟通困难的一致性，特别是面部识别、情景记忆和面孔神经专门化方面。研究发现，自闭症患者在面部识别上比常人表现差，这种差异不仅限于社交信息，也影响物体识别。此外，自闭症患者在社交信息处理上的困难更大，这可能与他们对面孔的神经专门化程度较低有关。社交注意力的减少是自闭症中面孔处理差异的主要因素，影响社交沟通技能。我通过跨学科研究，结合心理学、神经科学、计算机科学和临床试验方法，为自闭症的理解做出了贡献。
Bringing music back to our children: Greater exposure to music can benefit language learning in infants把音乐带回我们的孩子身边：更多地接触音乐可以有益于婴儿的语言学习更多地接触音乐可以有益于婴儿的语言学习。
作为一名专注于人类发展的跨学科研究机构的科学家，我进行了一项随机对照试验，研究音乐体验对婴儿语言学习的影响。我们招募了9个月大的婴儿及其照顾者参与一系列音乐课程，并使用脑磁图（MEG）技术测量了他们对音乐和语言声音的大脑活动。结果显示，参与音乐课程的婴儿在检测音乐和语言声音的细微差异方面表现出更强的大脑反应，这支持了音乐可能有助于语言学习的观点。
进一步的研究发现，尽管音乐产业市场庞大，美国儿童在家中接触高质量音乐的机会却越来越少，这可能影响他们的发展。我的目标是为儿童及其家庭创造更多互动和参与的音乐体验，并进一步研究音乐如何在现实世界中影响儿童的发展，以减少音乐体验的障碍，让所有儿童从婴儿期开始就能享受到更好的音乐体验。Liver Disease-Risk-associated molecular NAFLD subtypes
非酒精性脂肪肝是疾病谱的一部分，有时可发展为肝硬化（瘢痕）或肝细胞癌。Ding 等人通过多组学分析发现，两个独立的中国非酒精性脂肪肝患者队列可分为三种分子亚型，其大致特征是肝脏脂肪变性减轻、肝巨噬细胞浸润和肝硬化风险增加以及肝细胞癌风险增加。进一步的工作将需要确定这些亚型是否可以应用于临床，使个别患者受益。
Somatosensation-Somatosensory shake-up湿狗抖动（WDS）是多毛动物的一种普遍行为，用于清除多毛皮肤上的水分和刺激物。然而，触发 WDS 的机制仍有待全面阐明。利用光遗传学和行为学方案，研究者在小鼠身上发现，WDS 是由 Piezo2- 介导的、与旋毛神经元突触耦合的无髓鞘 C 纤维低阈机械感受器激活触发的。这一途径的发现揭示了多毛动物的一种共同行为。
Biochemistry-TurboID breaks through to the outside使用生物素连接酶 TurboID 进行近似标记，可以鉴定细胞内直接或间接相互作用的蛋白质。Al Mismar 等人开发了一种针对细胞表面进行优化的 TurboID，并用它鉴定了几种跨膜蛋白的胞外相互作用组，以及表皮生长因子受体（EGFR）相互作用伙伴的配体依赖性变化。表皮生长因子受体刺激诱导表皮生长因子受体与低密度脂蛋白受体结合，证明了这种方法在检测以前未表征的相互作用方面的实用性。Synthetic Biology-Accelerating evolution in yeast我们可以从天然同源物的保存和变化模式中提取蛋白质结构、功能和适应性的复杂设计原理。然而，自然界需要数百万年才能产生丰富的同源基因序列集，这实际上使它们成为不可再生资源。Rix 等人开发了一种高错误率正交复制（OrthoRep）系统，可将广泛的基因分歧压缩到实验室时间范围内。他们利用 OrthoRep 将一种不适应的酶进化成数千种不同的同源物，并在此过程中发现了影响该酶体内功能和适应性的已知和意外因素。他们的方法为揭示蛋白质设计原理、加速生物分子工程以及前瞻性地研究基因进化提供了新的机会。Neuroscience-Data from many neurons近年来，研究大脑的新方法层出不穷。其中最有前途的是利用电生理或光学成像方法对大量神经元进行功能记录的技术。Stringer 和 Pachitariu 回顾了过去十年中大规模神经活动记录技术的进步，以及分析工具和方法的最新发展，以了解由此产生的复杂高维数据。他们还向我们展示了在不久的将来可以取得的进展以及面临的挑战。Blood Stem Cells-Signals to manufacture red blood cells红细胞或红血球是通过造血干细胞分化形成的。Phan等人观察了生产红细胞的需求增加所导致的两种红细胞生成压力情况，发现造血干细胞中被称为逆转录转座子的遗传因子的转录增加。阻断逆转录或从基因上删除造血干细胞中用于感知和响应核酸的细胞机制会减少怀孕小鼠的血细胞数量，但不会减少非怀孕小鼠的血细胞数量。这项研究表明，逆转录转座子转录本利用这些先天性免疫分子在压力而非稳态情况下促进造血和红细胞生成，人类可能也存在类似的机制。Influenza-Natural experiment by pandemic最近发生的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒大流行为分析相关公共卫生措施和行为变化如何影响其他全球分布的感染提供了一个无与伦比的机会。Chen 等人结合分子、流行病学和旅行数据进行了系统动力学分析，找出了流感大流行期间的情况（见 Rohani 和 Bahl 的 Perspective）。流感阳性样本急剧下降，但南亚仍存在甲型流感，西亚则出现了乙型/维多利亚型流感，因为那里是热带地区，与大流行相关的限制较少。到 2023 年 3 月，随着航空旅行的恢复，流感病毒系的循环恢复了强度，与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2（SARSCoV-2）Omicron 的波次相吻合。因此，全球流感循环对长期中断具有很强的抵抗力，这种效应可能适用于其他呼吸道感染。Neuroscience-Different pathways for different emotions哺乳动物大脑的两个半球由神经轴突连接。在三大神经轴突中，前神经轴突被认为在大脑中具有关键功能。然而，这些跨半球结构（尤其是前裂）的生理意义在很大程度上还不为人所知。Tian等人利用解剖学束追踪、选择性病变、光遗传学、光度计和钙成像结合行为测定，研究了从杏仁基底外侧（BLA）到对侧伏隔核（NAc）的投射对行为的贡献。他们发现，在小鼠体内，对侧杏仁核-NAc投射促进了由厌恶刺激引发的回避行为。然而，同侧的BLA-NAc投射却能促进由奖赏刺激引发的食欲行为。Circadian Rhythms-Vagus nerve synchs brain and liver进食和新陈代谢的控制取决于多种组织的调节机制和昼夜节律。伍迪等人探索了小鼠肝脏昼夜节律功能的改变如何与大脑对摄食行为的控制相协调（见马丁内斯-桑切斯和雷的观点）。肝脏昼夜节律功能的破坏改变了通过肝迷走传入神经发出的信号，破坏了小鼠摄食和活动节律的协调。摄入高脂肪饮食同样会扰乱小鼠的肝脏节律和进食控制，而通过手术切断迷走神经来阻止肝脏的反馈则会限制体重的增加。调整肝脏和大脑之间的这种交流和昼夜节律协调可为改善代谢控制和预防肥胖提供策略。Early Life Immunology-Liver macrophages thwart neonatal sepsis新生儿特别容易受到可导致脑膜炎的血流细菌感染，但这种易感性的内在机制尚不完全清楚。Araujo David 等人通过对新生小鼠进行实时体视显微镜观察发现，在小鼠出生后的第一周，Kupffer 细胞（KCs）从肝实质重新定位到肝窦，与血流细菌清除率的提高相吻合。KC迁移到肝窦需要巨噬细胞迁移抑制因子及其受体CD74，但与微生物群无关。这些研究结果表明，新生儿出生后肝窦中的 KC 播种延迟可能是新生儿更易受血液感染的原因。 In Other Journals
Cancer Immunology-Iron-rich macrophages fuel tumors
巨噬细胞是一种特化的免疫细胞，能够吞噬、消化和消除濒死细胞，这一过程被称为吞噬作用。巨噬细胞吞噬受损的红细胞，通过防止含铁血红素或血红蛋白释放到体内来调节铁的平衡。Folkert 等人报告了肿瘤微环境中的富铁巨噬细胞亚群，它们能促进免疫抑制、新血管形成（血管生成）和肿瘤生长。富含铁的肿瘤相关巨噬细胞（iTAMs）在人类和小鼠中都被发现。它们的特征是具有代谢血红素的能力和 B 型内皮素受体（Ednrb）基因的表达。血红素暴露会抑制转录因子 Bach1，进而诱导 Ednrb 的表达和肿瘤促进 iTAM 转录特征。Cell Biology-Might humans hibernate?为了了解人类与能够冬眠的哺乳动物不同的因素，Fregin 等人研究了红细胞（RBC）的热力学特性。他们将人类的细胞与两种蝙蝠的细胞进行了比较：一种蝙蝠会冬眠，另一种不会。先前的研究表明，红细胞的机械特性会影响其在毛细血管中的流动，从而影响与组织的氧气交换，而细胞膜在很大程度上介导了红细胞对温度的反应。虽然所有测试的红细胞都有反应，但蝙蝠细胞膜的粘性耗散比人类细胞高出一个数量级。调整细胞膜的弹性和粘度可能是人类实现低温冬眠的一个基本要素，有可能有助于某些医疗程序或长时间的太空飞行。
Analysis methods for large-scale neuronal recordings由于仪器、分子工具和数据处理软件的创新，同时记录成百上千个神经元的数据已成为家常便饭。这些记录可以用数据科学的方法进行分析，但使用什么方法或如何将这些方法应用于神经科学领域并不是一目了然的。我们对神经群体记录的各种分析方法进行了回顾、分类和说明，并介绍了这些方法如何用于解决神经科学中的长期问题。我们回顾了各种方法，从数学上的简单到复杂，从探索到假设驱动，从新近开发的方法到更成熟的方法，不一而足。我们还说明了在分析大规模神经数据时常见的一些统计陷阱。现在比以往任何时候都更容易记录清醒、有行为的动物体内许多神经元的活动。这些记录可以通过多通道电极或双光子显微镜获得，两者各有优势。后者打破了同时记录神经元数量的记录，可达到数十万个。前者可实现无与伦比的时间分辨率，并可轻松进入大脑深部区域。面对如此丰富的数据，神经科学家现在必须证明，他们可以利用这些数据来回答长期存在的问题，并提出新的问题，从而了解大脑功能的基本原理。主要的障碍似乎是概念性的：我们甚至能从大规模记录中推断出什么我们无法从较小规模记录中了解到的？该领域的一些最新进展是通过制定新的分析方法来探究神经计算的特定属性。例如，一个长期存在的问题是，神经回路是否使用一套专用的神经模式或 “神经代码 ”来表示信息，而不管这种活动是由外部还是内部驱动的。具体来说，人们可能会问，当动物探索一种环境时，观察到的神经活动模式是否与休息或睡眠时的活动模式相似，直至时间上的排列。结果表明，对于大鼠内侧皮层的网格细胞来说，答案是肯定的，而对于初级视觉皮层的类似问题来说，答案显然是否定的。视觉皮层中由刺激诱发的活动模式与自发活动模式几乎完全不同，后者反而与口面部行为密切相关。在进一步的研究中，发现一般的运动会影响整个小鼠大脑的活动，甚至在执行感觉引导的运动任务时也是如此。现在，多项研究向那些自以为在研究决策、工作记忆和其他内部过程的神经科学家发出了严厉的警告：你所研究的可能是运动的直接反映--例如，通过运动效应或本体感觉。所有这些说法都需要开发定制的数学模型，并将其精心应用于大规模的神经数据以及一套经过深思熟虑的统计控制。最成功的神经数据模型应用可以像我们上面所做的那样用直观的语言来描述，即使其背后的数学技术可能相当复杂。在这篇综述中，我们总结了一些最有前途的方法，并试图就当前研究的动机以及未来如何进一步使用所开发的方法提出见解。我们强调回答具体科学问题的必要性，以及进行适当控制和交叉验证的重要性，以避免分析大数据时最常见的一些误区。展望
新发现的记录神经元数量缩放规律表明，在神经解码或编码等许多任务中，随着神经元数量的增加，甚至超过 10,000 个神经元，信息量或独特方差会继续增加。因此，神经活动模式蕴含着丰富的信息，尽管这些信息是否具有丰富的意义还有待观察。要找到其意义，神经科学家需要将大规模记录与其他方法和范式相结合，如复杂行为学、双光子光遗传学或解剖学方法。就上述网格细胞的例子而言，神经代码的持续性表明，循环回路施加了动态约束；未来几年，连接组学重建可以证实这一点。
也许同样重要的是，实验神经科学家需要尽快成为计算和统计分析方法方面的专家，这样他们才能充分利用大量的新数据。创新的在线暑期课程，如 Neuromatch 学院，可以让许多神经科学家迅速掌握相关知识，甚至可以通过今年夏天推出的新 “NeuroAI ”课程，让他们熟悉人工智能的飞速发展。
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大量数据可供分析(A) 行为小鼠多个视觉皮层区域的双光子钙成像。(B) (A) 中记录的神经活动光栅图，显示不同时间尺度和空间尺度的协调活动。
Continuous evolution of user-defined genes at 1 million times the genomic mutation rate用户定义基因以基因组突变率 100 万倍的速度持续进化自然界在漫长的进化过程中，基因发生了巨大的变化，产生了具有保守和变化模式的多种同源序列，其中包含有关该基因的丰富结构、功能和历史信息。然而，自然基因多样性积累缓慢，可能排除了大片功能序列空间，限制了编码和提取的信息。我们引入了升级的正交 DNA 复制 (OrthoRep) 系统，该系统从根本上加速了酵母中所选基因的进化。当应用于适应不良的生物合成酶时，我们获得了大量不同序列的集合，这些序列的模式揭示了影响酶活性的结构和环境限制。我们升级的 OrthoRep 系统应该支持发现影响基因进化的因素，揭示以前未知的适应度景观区域，并在生物分子工程中得到广泛应用。当一个基因在当前和不断变化的功能需求下进化时，这些需求就会以保存和变化的模式嵌入到由此产生的同源序列多样性中。长期以来，我们一直利用这些模式来提取基因功能的重要特征，并推断基因在历史上是如何变化以满足新需求的，从而为生物分子设计提供借鉴。然而，只有自然进化经过数百万年的运行，才能使基因持续分化，从而产生一组同源序列，其中包含有关其功能细节的丰富统计信息。将长期基因进化压缩到实验室时间跨度的规模，将打破自然界对产生广泛基因多样性的垄断，并能够系统地检测生物学的其他结构和功能要求，定制生物分子工程，以及对基因多样性最初产生的进化机制和原理进行前瞻性研究。正交 DNA 复制（OrthoRep）是一种在体内对用户定义的基因进行连续超突变的基因结构，但传统系统的突变率太低，在没有强定向选择的情况下，无法将长基因进化轨迹浓缩到实验室时间尺度上。OrthoRep系统可增强所选基因的突变力，从而使这些基因在实验室中广泛进化，在各种类型的选择下实现与自然类似的多样性水平。我们设计了突变率超过 10-4 的 OrthoRep 系统。我们在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的 OrthoRep 上编码了一个适应不良的色氨酸合成酶亚基 TrpB，并在 96 个独立种群中经过约 540 代的不断进化，使其获得并保持了合成色氨酸的能力。TrpB 发生了广泛的分化。进化序列对之间的中位距离达到 35 个氨基酸（约 9%），数千个不同序列对之间的距离大于 60 个氨基酸（15%）。相比之下，小鼠和人类同源基因之间的中位距离约为 11%。丰富的 TrpB 分歧序列集合揭示了影响 TrpB 功能和进化的已知和意外因素。通过将进化的TrpB与精确的序列变化空模型进行比较，推断出了与结构原理一致的不同保护程度、负责功能适应的突变区域和网络、热适应特征以及为避免细胞内大分子无差别聚集而假定的净负电荷趋势。根据自然变异训练的最先进的机器学习模型无法预测广泛分化的 TrpB 变体的高适合度。OrthoRep 能够将漫长的适应性和中性基因进化过程浓缩为易于操作的实验室实验，这将推动新生物大分子的进化工程、更广泛的适应性景观图谱绘制，以及提取支配体内基因和生物大分子功能的生物力量。OrthoRep 将广泛的基因进化压缩到实验室时间尺度上，并支持检测作用于所选基因的结构和功能需求。(左图）基因序列的分化在自然界中发生得很慢，但通过高突变率的 OrthoRep 系统的持续进化，分化发生得很快。(中）通过 OrthoRep 系统进化出的丰富基因多样性，可用于通过与基于 OrthoRep 的完全特征突变率和偏好的序列变化空模型进行比较，检测影响基因结构和功能的制约因素。(右图）通过实验实现了模型基因 trpB 在选择下的广泛序列差异。序列随时间变化的模式有助于推断重要位置、TrpB 亚域的功能适应、电荷和温度优化以及功能互连残基网络。CPU：中央处理器Retrotransposons are co-opted to activate hematopoietic stem cells and erythropoiesis摘要
妊娠期间和出血后，通过逆转录转座子（包括内源性逆转录病毒和长散在核元件）的去抑制，造血干细胞 (HSC) 和红细胞生成被激活。逆转录转座子转录激活先天免疫传感器环鸟苷 3′,5′-单磷酸-腺苷 5′-单磷酸合酶 (cGAS) 和干扰素 (IFN) 基因刺激物 (STING)，从而诱导 HSC 中的 IFN 和 IFN 调节基因，增加 HSC 分裂和红细胞生成。逆转录酶抑制或 cGAS 或 STING 缺陷对非妊娠小鼠的造血几乎没有影响，但会消耗妊娠小鼠的 HSC 和红细胞祖细胞，从而降低红细胞计数。逆转录转座子和干扰素调节基因也在小鼠 HSC 中被诱导，在人类 HSC 中，则在怀孕期间被诱导。逆转录酶抑制剂的使用与孕妇贫血有关，但与非孕妇贫血无关，这表明这些机制从小鼠到人类是一致的。
在成年哺乳动物的稳态条件下，造血干细胞（HSCs）在骨髓中处于静止状态。然而，在造血压力下，造血干细胞会被激活，以增加髓外组织（如脾脏）的血细胞生成。例如，怀孕期间血容量增加，需要增加红细胞的生成以避免孕妇贫血。因此，造血干细胞和髓外红细胞生成在妊娠期间被激活以维持红细胞数量，尽管我们对其潜在机制的了解还很有限。在本研究中，我们在小鼠和人类身上探索了这些机制。我们对从妊娠小鼠、非妊娠小鼠和人类体内分离出的造血干细胞以及小鼠连续出血后的造血干细胞进行了 RNA 测序（RNA-seq），以确定这些压力对造血干细胞活化的调控基因表达变化。虽然在处理 RNA-seq 数据时通常会丢弃重复序列，但我们没有这样做。重复序列包括逆转录转座子（retrotransposon），这是一种编码逆转录转座子转录本到 DNA 的酶的种系 DNA 元件，它可以重新插入基因组的其他位置。由于重新插入会导致基因突变，因此在正常情况下逆转录质子的转录会受到抑制。然而，DNA 损伤或染色质结构的变化会促进逆转录转座子的转录。逆转录载体的反转录会导致先天性免疫通路的激活，包括环鸟苷酸 3′,5′-单磷酸-腺苷酸 5′-单磷酸合酶（cGAS）和干扰素（IFN）基因刺激器（STING），它们会诱导 IFN 的产生和 IFN 调控基因表达的变化。在正常情况下，cGAS 或 STING 的缺乏对造血干细胞或造血几乎没有影响，这与逆转录质子在正常造血细胞中的抑制作用一致。在本研究中，我们检测了逆转录转座子或 cGAS-STING 是否调控妊娠期造血干细胞功能或造血的变化。我们发现，逆转录转座子转录在小鼠造血干细胞中增加，但在妊娠期和连续出血后的大多数其他造血细胞中没有增加。为了检测这是否有助于孕期造血干细胞的活化或红细胞生成，我们用逆转录酶抑制剂处理小鼠，以防止逆转录转座子激活 cGAS-STING。逆转录酶抑制剂对非妊娠小鼠的造血几乎没有影响，但会减少妊娠小鼠脾脏中造血干细胞的分裂、造血干细胞和红细胞祖细胞的数量以及红细胞计数。STING 或 cGAS 缺乏对非妊娠小鼠的造血功能几乎没有影响，但会减少妊娠小鼠脾脏中造血干细胞的分裂、造血干细胞和红细胞祖细胞的数量以及红细胞计数。cGAS-STING 信号促进 IFN 的表达，导致 IFN 调控基因的表达发生变化，而 IFN 可促进造血干细胞的活化。与非妊娠小鼠的造血干细胞相比，妊娠小鼠的造血干细胞表现出更高的 IFN 表达和 IFN 调节基因表达的变化，而 STING 的缺乏在很大程度上阻断了这些变化。1 型 IFN 受体的缺乏对非妊娠小鼠的造血几乎没有影响，但会减少妊娠小鼠脾脏中造血干细胞和红细胞祖细胞的数量。这些数据共同表明，在红细胞生成应激后，造血干细胞中逆转录转座子转录增加，导致 cGAS-STING 激活和 IFN 表达，从而增加造血干细胞分裂和红细胞生成。为了检验这种情况是否发生在人类身上，我们从怀孕和未怀孕女性的血液中分离出造血干细胞。大多数人类的造血干细胞在妊娠期间也表现出逆转录病毒转录的增加以及 IFN 调控基因表达的变化。人类使用逆转录酶抑制剂可减轻 IFN 调节基因的变化，并与妊娠期贫血的发生有关。我们的数据表明，逆转录转座子在小鼠和人类中被共同使用，以在应对造血压力时激活造血干细胞和红细胞生成。这可能是通过激活 cGAS-STING 信号和 IFN 调节的造血干细胞基因表达，增加造血干细胞分裂和脾脏红细胞生成。这可能是避免小鼠和人类孕期贫血的必要条件。这也解释了为什么哺乳动物与其他物种不同，没有在进化过程中消除基因组中的活性转座子。我们的研究结果以及其他组织的研究结果提出了一个问题，即逆转录病毒是否在干细胞中被广泛抑制，以及是否是促进损伤后组织再生所必需的。逆转录转座子能激活造血干细胞，并在造血压力下增加红细胞生成。红细胞生成应激后，逆转录转座子转录在造血干细胞中被激活。这导致 cGAS-STING 先天性免疫途径中的信号激活，从而增加造血干细胞中 IFN 的产生。IFN 的产生可促进造血干细胞的活化和红细胞生成。[图片由 BioRender.com 创建]。
The interhemispheric amygdala-accumbens circuit encodes negative valence in mice哺乳动物大脑半球结构对称，通过中线的连合轴突相互连接。然而，大脑半球间连接的功能仍不清楚。我们发现，在小鼠中，连接前脑前腹侧的前连合 (AC) 的横断会损害回避行为。小鼠的基底外侧杏仁核 (BLA) 通过 AC 投射到对侧伏隔核 (NAc)，独立于其同侧投射。厌恶刺激激活对侧 BLA-NAc 投射。然而，积极刺激激活同侧投射。选择性激活对侧 BLA-NAc 投射可激活 D2 阳性中棘神经元 (D2-MSN)，降低 NAc 多巴胺水平并引起厌恶，而选择性激活同侧 BLA-NAc 投射可激活 D1-MSN，提高 NAc 多巴胺水平并引起奖励。对侧 BLA-AC-NAc 通路对于编码负价至关重要，表明大脑生理学中半球内和半球间回路具有不同的功能。
哺乳动物的大脑是对称的，由两个半球组成，由三条穿越中线的神经通路连接。在三个主要的神经突起中，前神经突起（AC）是脊椎动物大脑中最古老的结构。然而，人们对这些跨半球结构，尤其是 AC 的生理重要性还不甚了解。鉴于两个半球的核团结构对称，而且一般认为每个半球的核团之间的连接基本上是单侧的，因此以往的研究大多采用同时操纵两个半球的投射或特定脑区的方法。跨半球对侧投射和这些半球间结构的潜在功能在很大程度上被忽视了。杏仁基底外侧（BLA）在情绪价值编码中起着核心作用。近年来，除了同侧杏仁核向前脑的投射外，人们还发现了杏仁核通过交流通路的半球间对侧投射。在本研究中，我们探讨了 AC 通路和 BLA 向对侧半球的投射在小鼠情绪情感编码中的作用。在中线处物理性切断 AC 的小鼠表现出回避和逃避行为受损，这表明通过 AC 的跨半球连接对负面刺激的厌恶行为反应至关重要。利用全脑X-CLARITY图谱，我们检测到了一条独特的通路，它从BLA投射并穿过AC到达对侧的伏隔核（NAc）。这条通路独立于已知的纹状体末端和杏仁腹侧通路，后者投射到同侧的 NAc。逆行追踪和核糖体相关 mRNA 测序显示，同侧和对侧 NAc 投射的 BLA 神经元构成了具有不同分子表型的分离群体。同侧BLA-NAc投射受奖赏刺激激活，而对侧BLA-NAc投射受厌恶刺激激活。选择性光遗传学抑制同侧BLA-NAc突起会抑制奖赏行为，而选择性光遗传学抑制对侧BLA-NAc突起则会损害厌恶和逃避行为。相反，选择性光遗传激活同侧 BLA-NAc 递呈会产生对激光配对侧的偏好，而选择性光遗传激活对侧递呈则会引起对激光配对侧的回避。此外，利用跨突触前向追踪和光度记录，我们发现 BLA 投射主要支配同侧 NAc 中的 D1 阳性中刺神经元（D1-MSNs），并促进 NAc 中多巴胺的释放，而 BLA 投射主要支配对侧 NAc 中的 D2-MSNs，并降低 NAc 中的多巴胺水平。我们的研究结果为跨半球 AC 通路在处理负面信息和促进个体生存所必需的逃逸行为发展方面的作用提供了新的见解。此外，我们的研究表明，与同侧相比，对侧的BLA-NAc投射在对不同价值刺激做出反应、调节D1-和D2-MSN活性以及调节多巴胺释放方面具有不同的功能，它们的激活最终会导致厌恶反应，这揭示了跨半球BLA-AC-NAc回路在编码负价值方面起着关键作用。
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对侧的BLA-NAc回路编码负价。BLA通过纹状体末端和腹侧杏仁核通路连接同侧NAc，通过AC通路连接对侧NAc。正向刺激会激活同侧 BLA-NAc 投射，激活 D1-MSN，促进 NAc 中多巴胺的释放，最终诱发奖赏行为反应；而负向刺激则会激活对侧 BLA-NAc 投射，激活 D2-MSN，减少多巴胺的释放，最终诱发厌恶行为反应。Glu+，谷氨酸能神经元；D1，D1-MSN；D2，D2-MSN。
COVID-19 pandemic interventions reshaped the global dispersal of seasonal influenza virusesCOVID-19 大流行干预措施重塑了季节性流感病毒的全球传播季节性流感病毒的全球动态为监测、干预和疫苗接种策略的设计提供了信息。COVID-19 大流行提供了一个独特的机会来评估人类行为变化如何扰乱全球流感传播。我们结合分子、流行病学和国际旅行数据，发现大流行的爆发导致国际流感谱系运动的强度和结构发生了变化。在大流行期间，南亚作为甲型流感病毒的系统发育主干位置发挥了重要作用，而西亚则维持了乙型流感/维多利亚的传播。我们探讨了大流行期间流感谱系动态的驱动因素以及乙型流感/山形谱系可能灭绝的原因。经过 3 年的时间，随着全球空中交通的恢复，除 B/Yamagata 外，区域间流感谱系流动的强度恢复到大流行前的水平，突显了全球谱系扩散模式对重大干扰的稳健性。尽管已经有了最新的季节性流感疫苗和治疗方法，但每年的流感疫情仍会导致数百万人住院治疗，给医疗保健系统造成沉重负担。季节性流感病毒系的全球循环取决于病毒抗原的持续进化以及人类从全年传播地区到温带地区的旅行模式。更清楚地了解人类流感和其他呼吸道病原体如何受到 COVID-19 相关限制的影响，将有助于预测未来大流行可能对传染病产生的影响，并为更有效的干预措施提供依据。在 COVID-19 大流行期间，全球范围内引入了非药物干预措施，导致人类行为发生了前所未有的变化。这导致全球地方性呼吸道病原体流行率下降，其中包括季节性流感亚型 H1N1pdm09 和 H3N2 以及 B/Victoria 和 B/Yamagata 系。区域间航空旅行连接的变化意味着季节性流感的全球循环受到干扰。在这项工作中，我们收集了具有全球代表性的数据集，对分子、流行病学和国际旅行数据进行联合分析，以确定季节性流感的全球循环是如何重塑的，以及何时恢复到流行前的平衡状态。与流感大流行前相比，流感大流行急性期（2020 年 4 月至 2021 年 3 月）的流感病毒检测阳性率下降了 95%以上。我们推断，在急性期，H1N1、H3N2 和 B/Victoria 流感病毒系的传播地点均在亚洲。不过，我们还发现，非洲的病毒流通仍在继续，但对全球流通模式的影响较小，原因可能是国际旅行较不频繁。随着与大流行相关的限制减弱（尽管在全球范围内存在差异），可以检测到区域间的病毒系谱移动，我们的统计模型显示，国际航空旅行与区域间流感病毒移动之间存在密切联系。在大流行后时期（世界卫生组织国际卫生条例紧急委员会宣布全球紧急状态于2023年5月结束后），季节性流感的全球循环恢复到大流行前的模式，其特点是病毒的持续移动和遗传多样性的积累--这两者对于维持季节性流感的传播都很重要。2023 年 5 月至 2024 年 3 月期间，季节性流感的全球血统动态似乎与大流行前相似，尽管规模较小。我们的研究揭示了季节性流感病毒是如何在与大流行相关的行为变化期间得以维持并在之后重新建立的。COVID-19 大流行对流感进化和抗原性的长期影响需要通过协调基因组监测和评估全球传播模式来持续监测。随着包括非洲在内的更多地区变得适合流感全年传播，这一点尤为重要。COVID-19 大流行相关限制措施之前、期间和之后季节性流感的全球传播情况。(上图）每月航空客流总量（蓝色）和各国政府应对措施的严格程度（红色）。(下图）在大流行前、急性大流行、过渡大流行和大流行后期间，流感病毒系在地区间的移动动态（以 H1N1pdm09 为例）。黑框在图例所示范围之外。
Regulated N-glycosylation controls chaperone function and receptor trafficking摘要：人类蛋白质的五分之一在内质网 (ER) 中被两种寡糖基转移酶 OST-A 和 OST-B 进行 N-糖基化。与普遍认为的 N-糖基化是一种管家功能的观点相反，我们发现了一条调节 OST-A 活性的 ER 通路。基因分析将 OST-A 与 HSP90B1（一种 ER 膜受体伴侣）和 CCDC134（一种 ER 腔内蛋白）联系起来。在 HSP90B1 转位到 ER 的过程中，HSP90B1 中的 N 端肽模板化了含有 CCDC134 和 OST-A 的转运复合物的组装，该复合物在折叠过程中保护 HSP90B1，防止其过度糖基化和降解。该通路的破坏会损害 WNT 和 IGF1R 信号传导并导致骨发育障碍成骨不全症。因此，N-糖基化可以通过内质网中的特异性因子调节，从而控制细胞表面受体信号传导和组织发育。![]()
图 1. ER 蛋白网络对 HSP90B1 N-糖基化和 WNT 信号转导的调控。(A) 显示 CCDC134、STT3A、HSP90B1 和 OSTC 之间双向相互作用的 DepMap 簇。(B）在表达针对所述基因的单导 RNA（sgRNA）的细胞中，HSP90B1、其客户 LRP6 和 PSAP（OST-A 的专属底物）的丰度和糖基化状态。NTC：非靶向对照。(C) 通过质谱测定的 HSP90B1 蛋白丰度，与野生型（WT）细胞进行归一化。条形图代表平均值（N = 6）。****P < 0.0001 [单因素方差分析（ANOVA）与 Dunnett 检验]。(D) HSP90B1 的结构域显示了一个组成型（绿色）和五个变容型（紫色）N-糖基化位点，以及用于破坏这些位点的突变（1N 和 5N 突变体）。结构图见图 S2A。结构图见图 S2A。(E和F）使用全局、无偏的N-糖基化组学测量CCDC134-/-（E）和STT3A-/-（F）细胞中糖基化肽的丰度。每个数据点代表突变型细胞与野生型细胞相比，不同糖肽丰度的倍数变化。完整数据集见数据 S2。(G) CCDC134-/- 或 STT3A-/- 细胞中包括 HSP90B1 的每一个脆性和组成性序列的糖肽（与 HSP90B1 蛋白总丰度归一化）的富集。条形图显示平均值（N = 6）。(H和I）三个（C1至C3）独立对照（NTC）和CCDC134-/-克隆细胞系（H）或在CCDC134-/-细胞中稳定表达人流感血凝素（HA）标记的CCDC134后（I）裂解物中HSP90B1的丰度和糖基化状态。红色箭头表示 HSP90B1 的高糖基化形式。(J) LRP6 和 LRP5 在三个独立衍生（C1 至 C3）的对照（NTC）或 CCDC134-/- 克隆细胞系的总裂解物或质膜上的丰度。(K）糖苷酶敏感性与 SDS 聚丙烯酰胺凝胶上的流动性相结合，用于测量对照或 CCDC134-/- 细胞中 LRP6 的 ER 或细胞表面池。细胞表面蛋白上的糖对内切糖苷酶 H (Endo H) 敏感，对肽:N-糖苷酶 F (PNGase F) 敏感；ER 蛋白上的糖对这两种酶都敏感。(L)在野生型细胞或表达对照（NTC）sgRNA 或靶向 CCDC134 的 sgRNA 的三个独立（C1 至 C3）克隆细胞系中使用免疫印迹法测量活性（非磷酸化）β-catenin 丰度（WNT 信号强度的指标）（±WNT3A）。本文引用的氨基酸残基单字母缩写如下：S，Ser；R，Arg；T，Thr；N，Asn；P，Pro；A，Ala；L，Leu；I，Ile。
Hepatic vagal afferents convey clock-dependent signals to regulate circadian food intake肝迷走神经传入神经传递时钟依赖性信号来调节昼夜节律食物摄入量轮班或时差引起的昼夜节律失调对代谢健康有害，但同步或不同步信号在组织间如何传递尚不清楚。我们报道，肝脏分子钟功能障碍通过肝迷走神经传入神经 (HVAN) 向大脑发出信号，导致食物摄入模式改变，而这种改变可通过消融 HVAN 来纠正。肝支迷走神经切断术还可防止高脂饮食引起的食物摄入中断并减少体重增加。我们的研究结果揭示了一种稳态反馈信号，它依赖于肝脏和大脑之间的通讯来控制昼夜节律食物摄入模式。这确定了肝迷走神经是治疗昼夜节律紊乱情况下肥胖症的潜在靶点。图 . 肝细胞REV-ERBs（HepDKO）缺失引起的内部不同步会破坏食物摄入模式。(A）通过尾静脉注射 AAV8-TBG-Cre 实现雄性 Nr1d1fl/fl 和 Nr1d2 fl/fl 小鼠肝细胞特异性 REV-ERBs 缺失。对照组由尾静脉注射 AAV8-TBG-EGFP 的 Nr1d1fl/fl 和 Nr1d2fl/fl 同窝小鼠组成。(B和C）Zeitgeber时间（ZT）4、10、16和22时肝脏中REV-ERBs缺失的确认（对照组ZT4 n = 3只/组，ZT10 n = 5只/组，ZT16 n = 4只/组，ZT22 n = 4只/组；HepDKO ZT4 n = 4只/组，ZT10 n = 5只/组，ZT16 n = 4只/组，ZT22 n = 5只/组；平均值±SEM）。(D）对照组和 HepDKO 动物在光照：黑暗条件下测量 24 小时内每小时的食物摄入量（n = 4，平均 ± SEM）。E 和 F）计算对照组和 HepDKO 动物的 24 小时总食物摄入量和光照阶段 24 小时食物摄入量的百分比（n = 4，平均 ± SEM）。对于(B)至(D)，结果通过双向方差分析（ANOVA）和希达克多重比较检验进行比较。对于(E)和(F)，结果通过 Mann-Whitney U 检验进行比较。*p < 0.05，***p < 0.001，****p < 0.0001。
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