2024版EAU指南 | 去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的治疗 II

对于在AR靶向治疗中快速进展（<12个月）的男性患者，现有数据表明卡巴他赛为最佳治疗方案。CARD试验是一项开放性的随机III期试验，评估了多西他赛和一线ARPI（阿比特龙或恩扎卢胺）后使用卡巴他赛的疗效。该试验纳入了使用阿比特龙或恩扎卢胺治疗中mCRPC进展时间小于12个月的患者。与另一种ARPI相比，卡巴他赛使rPFS（影像学无进展生存期）延长了一倍以上，并降低了36%的死亡风险。无论ARPI的顺序如何，以及多西他赛是在一线ARPI之前还是之后给药，卡巴他赛组的rPFS均更优。

对于mCRPC一线阿比特龙或恩扎卢胺治疗中反应时间超过12个月的患者，多西他赛和一线激素治疗后进一步治疗的选择是开放的。二线化疗（卡巴他赛）、镭-223（如果仅为骨转移）、¹⁷⁷Lu-PSMA-617放射性配体疗法和PARP抑制剂（如果存在BRCA突变）都可供选择。

先前接受过至少一种ARPI或同时接受过ARPI和多西他赛治疗，且肿瘤出现DNA修复基因纯合缺失或有害突变的患者，对奥拉帕利的反应率为88%。在另一项确证性试验中，400毫克组患者的综合反应率为54.3%（95%CI：39.0–69.1），而300毫克组中可评估的46例患者中有18例（39.1%；95%CI：25.1–54.6）出现反应。（另见“二线治疗”部分）。一般来说，在未经筛选的患者中，后续治疗的预期获益低于早期使用，并且有证据表明恩扎卢胺和阿比特龙之间存在交叉耐药性。

过去，开发了多种放射性药物，包括磷-32、锶-89、钇-90、钐-153和铼-186，用于治疗前列腺癌（PCa）骨转移后继发的骨痛。它们在姑息治疗中证明有效，能缓解疼痛并改善生活质量，尤其是在广泛骨转移的情况下。然而，这些药物从未得到广泛应用。首个被证明生存获益的是放射性同位素镭-223（见第6.7.7.4节）。

随着PSMA PET作为诊断示踪剂的使用日益增加，人们意识到增加使用将会识别更多的转移灶，基于此也做了一些尝试：通过将成像同位素替换为在肿瘤显示处积累的治疗同位素来治疗癌症(诊疗一体化)。因此，在通常使用诊断用68镓标记的PSMA识别靶点后，可以使用标记有β(镥-177或钇-90)或α(锕-225)发射同位素的治疗性放射药物来治疗转移性前列腺癌。

支持PSMA作为治疗性放射药物最可靠数据来源于¹⁷⁷Lu-PSMA-617。第一位患者于2014年接受治疗，早期的临床研究对于¹⁷⁷Lu-PSMA治疗安全性和有效性的评估显示了有希望的结果，尽管相当一部分男性已经在经历多种治疗上出现进展。早期数据基于单中心经验。来自非对照前瞻性II期试验的数据报告了其高响应率和低毒性效应。一项随机II期试验(TheraP)也传来了积极信号。

在TheraP试验中，对于那些在多西他赛治疗后认为卡巴他赛是下一个适当标准治疗的患者，通过⁶⁸Ga-PSMA-11和18FDG PET-CT扫描进行仔细筛选，随机分配接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617(6.0-8.5 GBq静脉注射，每六周一次，最多六个周期)或卡巴他赛(20mg/m2，最多十个周期)。最初设定的研究终点是PSA降低至少50%。

第一个研究终点已经达到(¹⁷⁷Lu-PSMA-617组vs卡巴他赛组，分别为66% vs. 37%；之间的差异达到29%(95%CI：16-42；p<0.0001)；按实际接受治疗分析为66% vs. 44%;组间差异达到23%；p=0.0016)。在36个月随访时，次要研究终点总生存期(OS)在随机分配到¹⁷⁷Lu-PSMA组与卡巴他赛组的患者中总体相似(19.1 vs. 19.6个月，差异-0.5，95%CI-3.7至+2.7；¹⁷⁷Lu-PSMA vs.卡巴他赛，分别)，HR：0.97，95%CI：0.7-1.4，p=0.99)。

一项开放标签的III期试验(VISION)比较了¹⁷⁷Lu-PSMA-617放射配体疗法与方案允许的标准治疗(SOC)(即排除化疗、免疫治疗、镭-223和临床研究性药物)在mCRPC患者中的效果，这些患者在PET/CT上显示表达转移，之前至少接受过一种雄激素受体信号传导抑制剂（ARPI）和一种(约53%)或两种紫杉烷类药物治疗。基于影像学的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)是备选的主要研究终点。超过800名患者被随机分组。

与单独SOC相比，¹⁷⁷Lu-PSMA-617加SOC显著延长了基于影像学的PFS和OS(见表6.6.3)。虽然¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的3级或以上不良事件高于对照组(52.7% vs. 38.0%)，但总体生活质量没有受到不利影响。¹⁷⁷Lu-PSMA-617已被证明是这类mCRPC人群的另一个可以选择的治疗方案。

有一项系统回顾和更新的荟萃分析研究了任何或超过50%PSA降低的患者比例，以及总体的OS。该回顾纳入了69篇文章，共4157名患者，显示接受¹⁷⁷Lu-PSMA 617治疗的患者与对照组相比，基于≥50%PSA降低的治疗反应显著更高(OR=5.33，95%CI: 1.24-22.90，p<0.05)。

荟萃分析显示，对于任何PSA下降的治疗反应效果而言，¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗后的OS汇总风险比为0.26，具有统计学意义(95%CI: 0.18-0.37，p<0.00001)；而进一步统计对于有≥50%PSA降低的效果，放射配体治疗(RLT)后的OS汇总风险比为0.52，同样具有统计学意义(95%CI: 0.40-0.67，p<0.00001)。

PSMA靶向α治疗(225Ac-PSMA)由于其能够更有选择性地向癌细胞传递强效的局部高辐射，同时最大限度地减少对周围正常组织的不必要损害，近年来越来越受到关注。其作用机制还包括对癌细胞的强烈辐射导致更有效的DNA链断裂，并减少了治疗耐药性的发展。

一项包括9项研究、263名患者的荟萃分析，调查了225Ac-PSMA RLT在经过化疗、¹⁷⁷Lu-PSMA和/或镭-223预处理的转移性CRPC患者中的治疗效果。数据分析得出其中PSA下降超过50%和任何PSA下降的患者汇总比例分别为60.99%(95%CI:54.92%-66.83%)和83.57%(95%CI:78.62%-87.77%)。预期的平均PFS和平均OS分别为9.15个月(95%CI: 6.69-11.03个月)和11.77个月(95%CI: 9.51-13.49个月)。

到目前为止，FDA已批准两种PARP抑制剂单药治疗，即奥拉帕利和卢卡帕利(EMA仅批准了奥拉帕利)，还有几种其他PARP抑制剂正在研究中或仅被批准与ARPI联合使用(见6.7.6.6章节；例如，他拉唑帕利，尼拉帕利)。

一项随机III期临床试验(PROfound)比较了PARP抑制剂奥拉帕利与替代性的ARPI（雄激素受体信号传导抑制剂）在具有≥1个与同源重组修复（HRR）相关的有效的基因突变且ARPI治疗后进展的mCRPC患者中的效果。大多数患者之前接受过1-2种化疗和最多2种ARPI治疗。对于存在有BRCA1/2或ATM突变人群(A组)中，由盲法独立中心审查的影像学无进展生存期(rPFS)是首要研究终点，其结果显著有利于奥拉帕利(HR:0.49， 95%CI:0.38-0.63)。

最终获得的总生存期(OS)结果显示，在BRCA1/2或ATM突变的男性中(A组)有显著改善(p=0.0175；HR:0.69，95%CI:0.50-0.97)。在具有任何(其他)HRR改变的男性中(B组)，这一改善并不显著(HR:0.96，95%CI:0.63-1.49)。值得注意的是，在恩扎卢胺/阿比特龙组中病情进展的患者中，66%(n=86/131)交叉接受了奥拉帕利治疗。

最常见的不良事件是贫血(奥拉帕利vs恩扎卢胺/阿比特龙:46.1% vs. 15.4%)、恶心(41.4% vs. 19.2%)、食欲下降(30.1% vs. 17.7%)和疲劳(26.2% vs. 20.8%)。在接受奥拉帕利治疗的患者中，16.4%因不良事件而停止治疗，而接受恩扎卢胺/阿比特龙治疗的患者中这一比例为8.5%。有趣的是，4.3%接受奥拉帕利治疗的患者出现肺栓塞，而接受恩扎卢胺/阿比特龙治疗的患者中这一比例为0.8%，但均无致命病例。没有报告出现骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的病例。这是首个显示mCRPC中基因测试和精准医疗益处的试验。

FDA批准奥拉帕利用于具有致病性或疑似致病性生殖系或体细胞HRR基因突变的mCRPC患者，这些患者在之前使用恩扎卢胺或阿比特龙治疗后出现进展。欧洲药品管理局（EMA）批准奥拉帕利用于具有BRCA1和BRCA2改变的患者。推荐的奥拉帕利剂量为每日600mg(口服，每天两次，每次300mg)，可随餐或空腹服用。

FDA批准卢卡帕利用于具有致病性BRCA突变(生殖系和/或体细胞)的患者，这些患者之前接受过ARPI和紫杉烷类化疗。批准基于单臂TRITON2试验(NCT02952534)的结果。在62名具有致病性BRCA突变的患者中，独立放射学评估确认的客观响应率为43.5%(95%CI:31-57)。卢卡帕利在ARPI之后作为二线治疗在TRITON 3试验中进行了研究，这在6.7.7.5章节中讨论。

雄激素受体通路抑制剂（ARPI）与PARP抑制剂作为mCRPC一线治疗在几项RCT中进行了研究，包括阿比特龙加奥拉帕利、阿比特龙加尼拉帕利和恩扎卢胺加他拉唑帕利。见表6.7.2。

在mCRPC中使用序贯ARPI不仅在回顾性研究而且在一项前瞻性试验中显示出有限的获益。特别是对于那些对mCRPC的使用第一种ARPI有效反应时间短的患者(<12个月)，由于已知的交叉耐药性以及存在可以选择化疗药物和PARP抑制剂(如果存在相关基因突变)，应避免这种序贯治疗。

在经过严格筛选的、使用AAPI治疗超过24周的患者的研究中，随后使用恩扎卢胺仍显示出一定的活性，其中位中位放射学无进展生存期（rPFS）为8.1个月（95%CI：6.1-8.3），存在有未确认的PSA响应率为27%。

如果患者不适合化疗和PARP抑制剂治疗，在没有其他适当治疗选择的情况下（临床试验药物或针对于微卫星高度不稳定的免疫治疗），应考虑最佳支持治疗。ARPI-ARPI序列绝不应是首选方案，但如果患者的体能状态仍允许积极治疗且潜在副作用似乎可控，可以考虑在这些患者中使用。

通过对于首个关于ARPI-ARPI序列的前瞻性交叉数据分析以及一项系统回顾和荟萃分析表明，就无进展生存期（PFS）和PSA无进展生存期（PSA PFS）这两个终点而言，阿比特龙后接恩扎卢胺是更优选择，但就总生存期（OS）而言则不是。

这一治疗序列针对携带有害或疑似有害胚系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其依据来自于研究奥拉帕利（olaparib）的III期随机试验PROfound和研究卢卡帕利（rucaparib）的TRITON 3试验的数据。在PROfound试验的一个亚组中，有35%的患者在接受PARP抑制剂治疗前，已接受过一种或两种ARPI治疗，但未接受过化疗。

TRITON-3试验研究了在携带BRCA1/2（和ATM）基因改变的肿瘤患者中，ARPI（雄激素受体通路抑制剂）-PARP抑制剂序列治疗与ARPI-ARPI或ARPI-多西他赛后续治疗相比的效果，结果显示，在首次ARPI治疗后使用PARP抑制剂能显著提高放射学无进展生存期（rPFS）。这些数据强调了早期基因检测在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的重要性。（另见第6.7.7.5章）

在多西他赛治疗mHSPC后，二线或三线使用多西他塞的证据有限。在多西他赛治疗mHSPC后，多西他塞向mCRPC进展时，多西他赛似乎不如ARPI（雄激素受体通路抑制剂）有效。

奥拉帕利和鲁卡帕利在经过ARPI和多西他赛治疗后的生物标志物选择的mCRPC患者中均显示出活性，无论这两种药物的使用顺序如何。

对于ARPI在多西他赛之前或之后使用的两种序列，都有一级证据支持（见表6.7.3）。

这两种三线治疗序列都有一级证据支持。值得注意的是，有高水平证据支持在多西他赛和一种ARPI之后使用卡巴他赛，特别是在之前ARPI治疗后12个月内进展的患者中。CARD是首个前瞻性随机III期试验，探讨了这个问题（见表6.7.3）。

表6.7.3：随机对照II/III期试验-mCRPC的二线/三线治疗

仅列入以生存结果为主要终点的研究，ARPI=雄激素受体途径抑制剂。CI=置信区间；ECOG=体能状态评分；FU=随访；GBq=千兆贝克勒尔；HR=危险比；LU=镥；mo=月；OS=总生存期；OR=比值比；ORR=客观缓解率；PSA=前列腺特异性抗原；PSMA=前列腺特异性膜抗原；（r）PFS=(放射性）无进展生存期；SOC=标准治疗；yr=年；HRR=同源重组修复。

顺铂或卡铂作为单药治疗或联合治疗在多西他赛时代之前的未选择患者中显示出有限的疗效。在一项随机I/II期试验中，卡巴他赛和卡铂的联合治疗在既往治疗过的mCRPC患者中进行了评估。该联合治疗将中位无进展生存期（PFS）从4.5个月（95%CI: 3.5–5.7）提高到7.3个月（95%CI: 5.5–8.2；风险比HR: 0.69，95%CI: 0.50–0.95，p=0.018），并且该联合治疗耐受性良好。在组织病理学和分子水平上，有初步证据表明，对于具有侵袭性变异前列腺癌分子特征（包括TP53、RB1和PTEN）的患者，铂类药物可以增加疗效。

与未经选择的患者相比，具有mCRPC和DDR基因突变的患者对铂化疗更敏感，在PARP抑制剂治疗后也会进展。有趣的是，在当代回顾性系列研究中，未经选择的患者以及没有DDR基因突变的患者在接受铂治疗后，高达36%的患者PSA下降50%。鉴于卡铂单药治疗的耐受性良好，对于标准治疗后进展的晚期mCRPC患者，可以考虑给予铂治疗。前瞻性对照试验正在进行中。

基线检查应包括病史、临床检查以及基线血液检查(PSA、总睾酮水平、全血计数、肾功能、基线肝功能检查、碱性磷酸酶)、骨扫描和胸部、腹部和骨盆CT。目前尚不清楚使用胆碱或PSMA PET/CT扫描对进展期CRPC是否有益，而且很可能不如对BCR或激素无反应的患者有益。已有文献描述了PSA升高、PSMA上调以及与ARPI（雄激素受体通路抑制剂）治疗下PSA反应或疾病进展不一致的结果。

前列腺特异性抗原本身并不可靠用于监测晚期CRPC中的疾病活动，因为即使PSA不升高，男性也可能发生内脏转移。相反，PCWG2建议在评估患有CRPC男性的临床效益时结合使用骨扫描和CT扫描、PSA测量。在2015年高级前列腺癌共识会议(APCCC)上，大多数专家建议，即使没有临床指征，也要每两到三个月进行一次定期审查和重复血液检查，至少每六个月进行一次骨扫描和CT扫描。

这反映出，具有已证实的OS益处的药物都具有潜在的毒性和相当大的成本，没有客观益处的患者的治疗应进行修改。APCCC参与者强调，不应仅因PSA进展而停止此类治疗。相反，在停止治疗时，至少需要满足三个标准中的两个(PSA进展、放射学进展和临床恶化)。为了试验目的，更新的PCWG3更加重视记录现有病灶进展的重要性，并引入了“不再临床受益”的概念，以强调首次进展证据与终止或改变治疗临床必要性之间的区别。这些建议似乎也对临床试验以外的临床实践有效。

在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，更改治疗方案的时机仍然是一个有争议的问题，然而对于出现症状性疾病进展的转移性患者，立即开始或更改治疗显然是明智的。理想状况下，任何治疗更改都应先于新症状的出现或现有症状的恶化。

尽管有效治疗方法在不断增多，但直接比较不同治疗方法的研究仍然很少，评估现有药物序贯治疗的前瞻性研究数据也是如此。因此，目前尚不清楚如何去选择最合适的‘二线’治疗，尤其是在没有HRR改变或其他有效生物标志物的情况下。然而，一个积极的例子是CARD试验，该试验明确证实，与使用二代ARPI相比，卡巴他赛是一种ARPI治疗后接受过多西他赛治疗患者的三线治疗方案。

ECOG PS已被用于对患者进行分层。一般来讲，PS为0-1的男性可能耐受治疗，而PS大于2的男性则不太可能获益。然而，重要的是个体化治疗决策的制定，尤其是当与疾病进展的相关症状影响PS时。在这种情况下，尝试使用延长生命的药物来确定治疗是否会改善PS可能更合适。在2019年和2022年APCCC会议论文摘要中讨论了关于治疗顺序的相关问题。

大多数CRPC患者有疼痛性骨转移。放射治疗（RT）非常有效，即便是单次治疗也是如此。当无法进行RT时，可以考虑单次输注第三代双膦酸盐。骨转移的常见并发症包括椎体塌陷或畸形、病理性骨折和脊髓压迫。无论何种原因，骨水泥填充都可以作为治疗疼痛性脊柱骨折的有效方法，可明显改善疼痛和生活质量（QOL）。行标准的姑息性手术非常重要，其可以有效治疗成骨性转移。

唑来膦酸已被评估可减少去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的骨相关事件（SRE）。这项研究是在没有有效抗癌药物（但多西他赛除外）的情况下进行的。643名骨转移的CRPC患者被随机分配，一组每三周接受4或8mg唑来膦酸，连续治疗15个月，另一组接受安慰剂治疗。对8mg的剂量耐受性较差时，减至4mg，但并未显著获益。

然而，在15个月和24个月的随访中发现，与安慰剂组相比，接受4mg唑来膦酸治疗的患者骨相关事件发生较少（44% vs. 33%，p=0.021），尤其是病理性骨折（13.1% vs. 22.1%，p=0.015）。此外，唑来膦酸组首次发生骨相关事件的时间更晚。在所有的前瞻性研究中，双膦酸盐均未显示出生存益处。

地舒单抗是一种针对RANKL（核因子κ-B受体激活剂配体）的完全人源化单克隆抗体，RANK是破骨细胞形成、功能和存活的关键介质。在M0期的CRPC患者中，与安慰剂相比，地舒单抗的骨骼无进展生存期（bone-MFS）有所延长（中位益处：4.2个月，风险比：0.85，p=0.028）。但这一获益并未转化为生存差异（分别为43.9个月和44.8个月），美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）也均未批准地舒单抗用于此适应症。

在一项III期试验中，评估了地舒单抗（n=950）与唑来膦酸（n=951）在mCRPC患者中的疗效和安全性。地舒单抗在延迟或预防骨相关事件方面优于唑来膦酸，首次研究内骨相关事件（病理性骨折、骨骼放疗或手术，或脊髓压迫）的时间分别为20.7个月和17.1个月（风险比：0.82，p=0.008）。与唑来膦酸组相比，地舒单抗组的尿N-端肽和骨特异性碱性磷酸酶均显著降低（p<0.0001）。然而，这些结果并未带来任何生存获益，在对终点事件重新评估中，地舒单抗在比较骨相关事件和症状性骨骼时显示出相同的结果。

必须始终牢记这些药物潜在的毒性（例如，颌骨坏死、低钙血症）（M0 CRPC和mCRPC分别为5-8.2%）。患者在开始治疗前应进行牙科检查，因为多种风险因素（包括创伤史、牙科手术或牙科感染）会增加颌骨坏死的风险。此外，在一项关键试验中，随着使用时间的延长（地舒单抗使用一年与两年），颌骨坏死的风险也随之增加，但与唑来膦酸相比，差异并无统计学意义。

根据EMA，低钙血症是接受地舒单抗和唑来膦酸治疗患者的关注点。应在开始治疗前通过充分摄入钙和维生素D来避免低钙血症。在治疗期间应识别并预防低钙血症（地舒单抗和唑来膦酸导致严重低钙血症的风险分别为8%和5%）。开始治疗时应检测患者的血清钙水平，并在治疗期间进行监测，尤其是在前几周和有低钙血症风险因素或服用影响血清钙水平的其他药物的患者中。除非出现高钙血症，否则建议所有患者每日摄入钙（>500毫克）和维生素D（>400国际单位等量）。”

图 6.4：非转移性无症状前列腺癌的治疗

*凭经验、常识粗略估计：预期寿命为10年。

**建议基于直肠指诊的临床分期，而非影像学检查。

***建议基于骨扫描和CT联合分期。

****见文本，根据GG和（活检）体积确定。

1EBRT：前列腺的IMRT/VMAT + IGRT。

颜色浅=弱推荐

ADT=雄激素剥夺治疗；EBRT=外照射放疗；ECE=包膜外侵犯；Eplnd=扩大淋巴结清扫术；GG=病理分级（Grade Group）；HDR=高剂量率；IDC=膀胱内癌；IGRT=影像引导放疗；IMRT=强度调制放疗；LDR=低剂量率；VMAT=容积旋转调强放疗。

图6.5 转移性前列腺癌的治疗（转移性+激素敏感性）

﹡基于骨扫描和CT联合分期。

﹡﹡按字母顺序排列。

﹡﹡﹡不适用于低容量、异时性疾病。

1EBRT：前列腺的IMRT/VMAT+IGRT。（将总剂量分成多次（每次2Gy）进行照射，直至达到总剂量72Gy）。

颜色浅=弱推荐

EBRT:外照射放疗，IGRT=影像引导放疗，IMRT=强度调制放疗。

#注意：请注意，以下流程图中的各种选项仅提供一种通用方法，无法考虑个别患者的管理情况，也无法考虑资源的可用性。