2024版EAU指南 | 前列腺癌的随访

对患者进行随访的理由在于评估短期和长期的肿瘤学结果，确保治疗依从性，并在适当时机启动进一步治疗。此外，随访还有助于监测治疗的副作用或并发症、功能结果，并为前列腺癌（PCa）幸存者提供心理支持，这些内容均涵盖在第8章中。

对于患者而言，前列腺癌（PCa）最关键的方面包括诊断、随后的治疗和随访。患者和临床医生必须就治疗和计划中的随访（包括随访方式、周期以及如何与患者沟通）进行讨论，共同做出决定。患者必须为随访的不同潜在结果做好准备，例如PSA水平，以及预期的这些结果。否则，即使PSA水平有非常小的上升，也可能引起不必要的恐惧，甚至恐慌。

观察等待是指对那些从一开始就认为不适合根治性治疗的患者采取的一种保守管理方法。这些患者在临床上会被“观察”，以监测他们局部或全身性病情进展以及（即将出现的）与疾病相关的症状。一旦出现这些症状，就会根据患者的具体情况进行姑息性治疗，以维持其生活质量。（参见6.2.1节）

纳入主动监测（AS）计划的患者应按照第6.3.1节中的建议进行监测。

局部治疗定义为RP或RT，包括调强放疗（IMRT）结合图像引导放疗（IGRT）或低剂量率（LDR）或高剂量率（HDR）近距离放疗（BT），以及这些疗法的任何组合，包括新辅助和辅助激素治疗。尚未确立的替代治疗方法，如HIFU、冷冻手术和局部治疗方案，也遵循了本节中所介绍的一般原则。一般来说，PSA水平持续上升被认为是疾病复发的迹象。

首次治疗后的门诊就诊主要关注点是发现并治疗相关的并发症，帮助患者应对新的情况，并提供病理分析结果的信息。前列腺癌患者患抑郁症的风险增加，因此需要关注他们的心理健康状况。肿瘤或患者的特征可能会促使患者改变随访计划。随访还有可能在考虑到预期寿命、患者症状和EAU生化复发风险类别（见6.1节和表4.3）的情况下，引入额外的/挽救性治疗。

随访时的程序因临床情况而不同。每次随访访问都必须进行疾病特异性病史采集，包括心理方面、疾病进展迹象和治疗相关并发症。治疗后期治疗相关并发症的评估在8.2节中重点介绍。下面讨论根治性手术或放疗后用于癌症相关随访的检查。

PSA监测是局部治疗后随访的基石。虽然PSA阈值取决于所使用的局部治疗方法，但PSA复发总是发生在临床复发之前。关键问题是确定何时PSA升高具有临床意义，因为并非所有PSA升高都具有相同的临床价值（见6.4.2节）。目前尚无关于PSA检测最佳时机及其对肿瘤学结果影响的前瞻性研究。

RP后的PSA水平应降至无法检测的水平。生化复发定义的是指在RP后任何PSA升高，如6.3节所述。PSA水平预计在RP后两个月内降至无法检测的水平。PSA通常每6个月检测一次，持续三年，之后每年检测一次，但具体间隔时间的证据不足，这主要基于观察结果，即早期复发更可能与更快速的进展相关。在治疗后的较长时间间隔内，甚至长达20年后也可能出现PSA升高，这取决于初始风险组。考虑到从BCR到更长时间间隔与较低的EAU-BCR风险评分相关，大约50%的复发发生在三年之后，因此三年后每年检测一次PSA被认为是足够的。如果预期寿命降至<10年，则应终止随访。如6.4.2节所述，对于RP后的复发，无法给出确定的阈值。RP治疗后患者持续可测量的PSA在6.3.6节中讨论。

超敏PSA检测在RP后常规随访中的应用仍存在争议。PSA最低值<0.01ng/mL的男性在两年内无复发的可能性高达96%。此外，RP后PSA水平>0.01 ng/mL结合国际泌尿病理学会（ISUP）分级组和手术切缘状态等临床特征，可预测PSA进展及确定随访时间间隔。然而，有报道在手术后6个月内PSA最低值低于0.1ng/mL的男性中，高达86%的患者在5年后PSA值仍低于0.2ng/mL。

所有对前列腺癌的局部治疗都可能引起不同程度的短期和长期的副作用，从而影响患者的生活质量（QoL）。为了更好的管理，帮助患者选择最适合自己的治疗方案，必须使用经过验证且可重复的方法测量并记录任何治疗带来的结果。为了解决治疗副作用对QoL的影响，已经为前列腺癌男性开发出并验证的特定工具或“患者报告的结果测量”（PROMs）。这些问卷评估前列腺癌诊断和治疗后的常见问题，并产生了反映对健康相关生活质量（HRQoL）感知的影响的评分。有关此方面的进一步讨论，请参见8.3节。

本节译制专家：泰安市中心医院  张合鹏

大多数前列腺癌（PCa）患者在接受局部治疗后，如果治疗失败，通常会在七年内发生。因此，在治疗后的初期，由于失败风险最高，患者应该接受更密切的随访。建议前三年内每六个月进行一次前列腺特异性抗原（PSA）测定、疾病特异性病史评估以及（如适用）直肠指检（DRE），持续至三年，之后每年一次。至于PSA在根治性前列腺切除术（RP）后保持不可检测水平或放射治疗（RT）后保持稳定时，是否应停止随访的问题，目前尚无定论，但合理的做法是，随访应持续至能够确保一旦发现复发，患者仍适合接受挽救性治疗为止。

风险评估用于预测原发治疗后复发后的无转移生存期和前列腺癌特异性生存期，可能为个体在是否需要更长随访时间的决策提供指导。即使在根治性前列腺切除术（RP）后PSA倍增时间（PSA-DT）少于10个月且选择推迟治疗的患者中，从RP起算的中位无转移生存期（MFS）为192个月，总生存期（OS）为204个月，这表明在局部治疗后PSA升高的患者中，观察到的疾病无进展期相对较长。

在PSA没有升高的情况下，出现症状性复发极为罕见，然而，复发性疾病的典型症状可能会有所不同，现有文献对此描述有限。在出现以下症状时，应进行PSA检测，以排除可能的癌症复发，特别是在未定期监测PSA水平的男性中：盆腔/骨骼疼痛、血尿、进行性下尿路症状（LUTS）、进行性下肢水肿、进行性肠道不适或疲劳、肌肉减少症或原因不明的体重下降。

雄激素剥夺治疗（ADT）用于多种情况：与放射治疗联合用于局部或局部晚期疾病，作为局部治疗后复发的单药治疗，或在存在转移性疾病时通常与其他治疗联合使用。所有这些情况都基于通过药物（LHRH激动剂或拮抗剂）或睾丸切除术实现睾酮的阻断或抑制所带来的益处。尽管ADT仍将维持，疾病最终不可避免地会发展为去势抵抗性。

本节讨论单独接受ADT治疗的患者的随访原则。第6.5.3节提供了有关其他药物治疗的进一步信息。此外，每种药物所需的具体随访不在本文范围内，化疗后的随访也不包括在内。

为了检测与疾病及治疗相关的症状，定期的临床随访是必不可少的，不能仅依靠影像学或实验室检查替代。

接受ADT治疗患者的主要随访目标是确保治疗依从性、监测治疗反应、早期发现副作用以及在临床进展时指导治疗。开始ADT后，建议每三到六个月对患者进行评估。随访应个体化处理，并建议每位患者在出现困扰症状时联系其医生。对于那些同时接受ADT和其他强效药物治疗的患者，例如雄激素受体拮抗剂（ARPI），这一点尤为重要，这些患者的随访频率在最初的三个月内应为每月一次。

接受ADT的患者需要定期随访，包括每三到六个月监测血清睾酮、肌酐、肝功能和代谢参数。接受ADT的男性可能会出现与疾病阶段无关的毒性反应。雄激素剥夺治疗会逐渐降低骨密度，增加骨折的风险。因此，在接受ADT治疗前及治疗过程中，评估骨密度是至关重要的，无论是否与其他药物联合使用。

睾酮监测应被视为接受ADT的男性的标准临床实践。许多接受药物去势的男性将达到去势睾酮水平（<20ng/dL），大多数患者睾酮水平将低于50ng/dL。然而，大约13-38%的患者未能达到这些水平，在长期治疗过程中，高达24%的男性可能出现短暂的睾酮激增（睾酮>50ng/dL），被称为“急性对慢性效应”或“突破反应”。研究发现，睾酮水平低于20ng/dL的突破率更为频繁（41.3%），且可能与较差的临床预后相关。

监测的时间尚无明确定义。建议每三到六个月评估一次睾酮水平，以确保达到并维持去势状态（特别是药物去势时）。如果未达到去势睾酮水平，应考虑更换另一种激动剂或拮抗剂，或进行睾丸切除术。在确诊PSA上升和/或临床进展的患者中，必须评估血清睾酮水平以确认去势抵抗状态。理想情况下，应通过适当的检测确认最佳的去势睾酮水平。在ADT停止后（间歇治疗或短期ADT，如与外放射治疗（EBRT）联合使用），睾酮的恢复取决于患者年龄和ADT持续时间。

肝功能检查将检测治疗毒性（特别适用于非甾体类抗雄激素药物），但很少提示疾病进展。接受联合ADT的男性应至少每年检测一次转氨酶水平，特别是在治疗的前六个月内，因为在大多数大型试验中，肝功能障碍多发生在治疗初期。鉴于潜在的肝毒性，某些药物（如阿比特龙）的患者需要更频繁的检查。碱性磷酸酶可能由于骨转移和雄激素诱导的骨质疏松症而升高，因此测定骨特异性同工酶可能有助于判断，因为这些同工酶不会直接受到ADT的影响。

估算的肾小球滤过率监测是一种良好的临床实践，因为其增加可能与输尿管梗阻或尿潴留有关。血红蛋白的降低是ADT的已知副作用。ADT后三个月内血红蛋白显著下降与较短的无进展生存期和总生存期相关，并可能导致显著疲劳，但应考虑其他原因。贫血通常是多因素导致的，应排除其他可能的病因。在瑞典前列腺癌研究小组-5（SPCG-5）的研究中，ADT开始后三个月内血红蛋白早期下降预示了更好的生存率，而六个月后血红蛋白下降则与不良结局相关。对更广泛的骨转移灶进行放疗可能导致骨髓抑制和血液毒性。

雄激素抑制最严重的并发症是代谢综合征、心血管疾病、心理健康问题和骨吸收（见第8.2.5节）。

所有患者除检查血脂水平外，还应通过检测空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）（基线时和常规检测）来筛查糖尿病。糖耐量受损和/或糖尿病患者应转诊内分泌科咨询。在开始ADT之前，对于有心血管病史的男性和65岁以上的男性，应考虑进行心脏病学咨询。接受ADT的男性患心血管疾病和高血压的风险增加，需进行定期检查。更深度的雄激素剥夺导致更高的心血管毒性，即使在ADT开始六个月后，心肺功能也会下降。提前终止的PRONOUNCE研究发现，在接受地加瑞克或亮丙瑞林治疗的男性中，十二个月内发生的主要不良心血管事件无显著差异。

本节译制专家：山东省淄博市中心医院  翟淑玲

雄激素剥夺疗法（ADT）会增加患骨质疏松症的风险。ADT联合阿帕他胺、达罗他胺、恩扎鲁胺、阿比特龙加泼尼松或多西他赛治疗，会使骨折风险进一步增加。与ADT治疗不足一年的患者相比，ADT治疗超过一年的患者患骨质疏松症的风险更高（风险比分别为1.77和1.38）。一些评分系统（如骨折风险评估工具[FRAX评分]、骨质疏松自我评估工具[OST]、骨质疏松风险评估工具[ORAI]、骨质疏松风险指数[OSIRIS]、骨质疏松风险评估[SCORE]等）有助于识别有骨质疏松并发症风险的患者，但在ADT治疗的过程中，这些评分系统的有效性尚需验证（见第8.3.2.2节）。

在开始雄激素剥夺疗法（ADT）时，应使用双能x线吸收测定法（DEXA）扫描进行常规的骨质疏松监测。若发现骨质疏松，应立即使用骨保护剂。骨保护剂的启用标准详见第8.3.2.2节。若未使用骨保护剂，则应定期进行DEXA扫描，至少每两年一次。

生活方式（例如，饮食、运动、吸烟状况等）影响生活质量（QoL）并可能影响预后。在随访期间，应建议患者进行运动，以避免雄激素剥夺疗法（ADT）相关的副作用。ADT可能会影响精神和认知健康，接受ADT的患者报告抑郁症的可能性是其他人群的3倍。因此，关注心理健康应是随访方案的重要组成部分。接受ADT的患者可能会出现与系统性炎症相关的疲劳症状。在ADT开始后的六个月内，可能会出现认知功能下降和疲劳，但随着时间的推移可能会改善。ADT开始后的另一方面表现是性功能障碍，会导致超过80%的夫妻完全停止性生活。这一方面会影响患者及其伴侣，因此应考虑进行夫妻咨询。

前列腺特异性抗原（PSA）是监测非转移性雄激素敏感性前列腺癌（PCa）进程的关键标志物。当PSA升高超过2ng/mL或出现提示转移的症状时，应考虑进行影像学检查。

一般来说，PSA水平稳定且无症状的患者不需要进一步的影像学检查，但对于有恶性变异的患者，需要谨慎，因为PSA水平可能无法反映肿瘤进展。对于新出现的骨痛至少需要进行针对性影像学检查，必要时可能需要进一步行骨扫描。当PSA进展提示出现去势抵抗性前列腺癌（CRPC）状态且考虑修改治疗方案时，建议通过骨扫描和CT扫描进行再分期。转移灶的检测在很大程度上依赖于影像学检查（见第5.8节）。

在转移性患者中，应关注脊髓压迫、尿路并发症（输尿管梗阻、膀胱出口梗阻）或骨折风险增加的骨病变的早期体征。M1患者的随访间隔应根据患者的症状进行调整，并可能有所不同。由于大多数患者将接受与ADT联合的其他抗癌治疗，如ARPI、化疗、局部放疗或联合治疗，因此随访频率还应取决于治疗方式。去势抵抗性前列腺癌相关的具体随访要点详见第6.7.9节。

仅接受ADT的患者，如果PSA下降至<4ng/mL，则表明可能获得长期获益，如果患者无症状或临床状况改善，可每3-6个月安排一次随访。这适用于仅接受ADT单药治疗的患者以及接受ADT加多西他赛治疗后的患者。然而病程中根据症状和风险评估，可能需要更频繁的随访。治疗反应可根据血清PSA水平的变化以及骨扫描和CT扫描来评估，但是对于这些检查的频率尚未达成共识。PSA水平升高通常比临床症状出现早几个月。PSA升高应同时检测睾酮水平，这是确定CRPC状态的必要条件，还应使用影像学检查进行再分期。但是现在已经认识到，在ADT期间，PSA稳定并不一定表明患者疾病处于非进展状态。

软组织转移的治疗反应可通过使用实体瘤疗效评价标准（RECIST）的形态学影像学检查来评估。但是，这些标准不能用于骨骼，因为骨骼中的治疗反应评估很困难。

当使用骨扫描来随访骨转移时，可通过自动化方法（如骨扫描指数）获得骨扫描中示踪剂摄取的定量估计。但是，骨扫描受到所谓的“flare”现象（闪烁现象）的限制；该现象是指在首次随访扫描中，由于治疗而引发的新影像的出现，而这些新影像在更长时间的观察后，实际上是治疗有效的反应。“flare”现象多在治疗开始后8-12周内被观察到，这可能导致做出疾病进展的假阳性诊断。计算机断层扫描（CT）不能用于监测硬化性骨病变，因为骨硬化可以在治疗有效的情况下发生，其主要是骨愈合的反映。磁共振成像（MRI）可直接评估骨髓，并根据形态学标准或表观扩散系数的变化来显示是否进展；且目前已有报告标准化的方法。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）评估治疗反应的能力已在少数研究中进行了评价；在获得更多数据之前，MRI和PET/CT不应在临床试验之外用于转移性患者的治疗反应监测。

接受ADT治疗的转移性前列腺癌患者，即使在PSA未升高的情况下，也应通过定期影像学检查进行随访，因为在CHAARTED试验中，无论是否接受多西他赛治疗，有25%的患者出现了无PSA升高的临床进展。在PSA<2ng/mL的患者中，有1/8出现了临床进展。在CHAARTED试验人群中，多西他赛联合雄激素剥夺疗法（ADT）并未降低低前列腺特异性抗原（PSA）值时的临床进展发生率，且根据CHAARTED试验的数据，无论肿瘤负荷高低，这一发生率均相似。但是，最佳的影像学检查时间和应使用的影像学检查方式仍无明确统一的意见，对于每种影像学检查结果的实际临床价值同样也无明确统一的意见。

编辑：吴梦霞

审核：黄鹏程