作者：泰达国际心血管病医院 郑刚
该研究使用了全国登记册，包括1987年至2018年间住院的702 596名成年人，其中患有上述两种疾病；肺炎（n=344 319）、尿路感染（UTI）（n=270 101）、软组织/骨感染（n=66 718）、中枢神经系统感染（CNS）（n=17 025）或心内膜炎（n=4 433）。患者的性别和年龄与两名未暴露的对照组相匹配。研究结果为10年内首次AMI。研究结果显示，与匹配的未暴露对照组相比，肺炎、尿路感染和软组织/骨感染与AMI的相对发病率增加有关。在接触后的前0~30天内发现了最高的相对发病率；肺炎：HR=3.39，尿路感染：HR=2.44，软组织/骨感染：HR=1.84。相对发病率随着时间的推移而下降，但在整个随访期间仍有显著升高，并且在所有年龄组中都有所增加。中枢神经系统感染和心内膜炎仅在31~90天时没有发现相关性，HR=2.28[16]。
在这项全国性队列研究中发现，与没有感染的性别和年龄匹配的个体相比，因肺炎、尿路感染和软组织/骨感染入院后十年内AMI的相对发病率有所增加。该关联显示了一种时间趋势，即AMI的相对发病率在最接近暴露时间时最高，随后在整个十年随访期间相对发病率较低但仍显著增加。在所有年龄组中，AMI的相对发病率都有所增加，并且表现出相同的时间趋势。唯一值得注意的例外是最年轻的年龄组，只有在最后一段时间（>90天）才能发现关联，这可能是因为AMI在<40岁的人群中是一种罕见的事件[15]。女性感染与AMI之间的关联似乎略强于男性，这可以支持以下理论：在以下方面，疾病易感性和预后因性别而异感染和心血管疾病。然而，应该指出的是，这项研究中的差异被认为很小。
在初步分析中，与匹配的未暴露个体相比，肺炎患者的相对发病率最高。当将暴露于肺炎、尿路感染和软组织/骨感染的人群合并为一个队列时，肺炎仍然与AMI的相对发病率最高有关。这可能表明，感染部位和/或肺炎的致病病原体比其他感染更有可能诱发更高的AMI风险。相互作用分析表明，在没有外周血管疾病和慢性阻塞性肺疾病的患者中，肺炎与AMI之间的关联更强。然而，这些分析是事后进行的，因此应谨慎解释。研究发现中枢神经系统感染与AMI之间没有显著关联。作者推测，中枢神经系统感染引起的炎症更有可能局限于颅内，比其他感染更不可能引起全身炎症反应。此外，对中枢神经系统感染的定义还包括病毒感染，其中炎症生物标志物C反应蛋白（CRP）在正常范围内是一个常见的发现[17]，表明病毒性中枢神经系统传染可能不会引起强烈的全身反应。
对于心内膜炎，只在住院后31~90天的中期发现了相关性，尽管研究也看到了>90天的长期趋势。心内膜炎的住院时间通常比其他感染的住院时间长，如果感染早期AMI的风险确实更高，心内膜炎患者在初次住院期间比入院时间较短的其他感染患者更有可能经历AMI。如果感染和AMI都发生在同一住院期间，研究将患者排除在外，因为数据无法区分发生了哪种事件第一。在心内膜炎队列中，177名患者在随访期间经历了AMI，而173名在首次因心内膜炎住院期间患有AMI的患者未纳入分析。因此，经历AMI的心内膜炎患者总数可能几乎是其两倍。因此，研究可能低估了心内膜炎患者发生AMI的风险。
研究使用ICU入院率作为疾病严重程度的指标，并预计会相应地得出更高的估计值。肺炎队列的情况就是这样，与整个队列相比，入住ICU的患者在短期内AMI的相对发病率更高。在其他感染队列中没有发现同样的情况，这是出乎意料的。对于中枢神经系统感染和心内膜炎，原因可能与之前描述的相同。对于UTI和软组织骨/感染，入住ICU的患者数量较少（分别为1.1%和1.4%）可能是导致这些发现的原因。
上述结果与之前报告的肺炎研究结果一致[5-6]，发现了相同的时间相关性[7]。尽管一些研究发现的估计值高于研究的估计值，但许多研究使用了联合终点[5,7,14]，而本研究的终点仅限于AMI。对于UTI，Smeth等[12]对在全科医生处接受治疗的患者进行了一项大型的自我对照病例系列研究，发现暴露后90天内AMI的发病率增加。尽管上述研究设计不同，但结果支持这些发现。研究没有发现任何研究检查软组织/骨感染后AMI的风险，然而，一项由274名严重足部感染患者组成的回顾性队列报告称，30天内AMI发病率为3.5%[18]。目前没有人调查过与中枢神经系统感染相关的AMI风险。对于心内膜炎，Shih等[13]的一项大型基于人群的队列研究发现，与匹配的未暴露人群相比，AMI在十年内的心率为1.44。他们没有排除那些有AMI和缺血性心脏病病史的人，只报告了整个十年的心率，这可能是他们的发现与本研究不同的原因。
尽管无法建立直接的因果关系，但感染住院与AMI相对发病率增加之间关联的时间性质，以及在所有年龄组中都发现了这种关联，表明这种关系确实可能是致病的。感染与心血管结局之间关联的主流理论表明，对感染的免疫反应与动脉粥样硬化中涉及的炎症过程相互作用[19-20]。感染导致血浆中炎性细胞因子水平升高，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介蛋白-1β（IL-1β）[21]。这些细胞因子可能通过多种方式促进动脉粥样硬化、斑块破裂和血栓形成。有证据表明，TNF-α和IL-1β抑制巨噬细胞的胆固醇流出，从而促进内皮内膜中泡沫细胞的形成[22]。TNF-α还参与了纤溶酶原激活物抑制剂-1的激活，该抑制剂抑制纤维蛋白溶解[23]。IFN-γ和IL-12促进Th1淋巴细胞的分化，诱导巨噬细胞极化为M1巨噬细胞[24]。M1巨噬细胞释放蛋白酶，降解内皮壁周围的纤维帽，使斑块不稳定[25-26]。实验研究还表明，某些细菌，如肺炎链球菌、大肠杆菌和不同种类的葡萄球菌，可以诱导M1巨噬细胞极化并直接激活血小板，从而进一步促进斑块不稳定和血栓形成[27-28]。此外，感染被认为通过活化巨噬细胞表达的组织因子血浆水平升高和凝血酶水平升高导致凝血途径功能障碍，结合蛋白C、蛋白S和抗凝血酶水平的降低，导致紧凑的纤维蛋白网络对纤维蛋白溶解具有抗性[23]。尽管上述机制基于体外和实验研究，但它们为感染与AMI相关的原因提供了合理的解释。
初次入院后10年内，接触肺炎、尿路感染和软组织/骨感染与AMI风险增加有关。这些发现在不同年龄组之间是一致的，并且显示了肺炎风险最高的感染部位的风险存在明显差异。尽管上述数据不能证明因果关系，但暴露和结果之间的时间关联表明这些感染是AMI的诱因。
参考文献
2. Corrales-Medina VF, Madjid M, Musher DM. Role of acute infection in triggering acute coronary syndromes. Lancet Infect Dis. 2010;10(2):83-92. doi:10.1016/S1473-3099(09)70331-7
3. Warren-Gash C, Blackburn R, Whitaker H, McMenamin J, Hayward AC. Laboratory confirmed respiratory infections as triggers for acute myocardial infarction and stroke: a self-controlled case series analysis of national linked datasets from Scotland. Eur Respir J. 2018;51(3). doi:10.1183/13993003.01794-2017
4. Blackburn R, Zhao H, Pebody R, Hayward A, Warren-Gash C. Laboratory-Confirmed Respiratory Infections as Predictors of Hospital Admission for Myocardial Infarction and Stroke: Time-Series Analysis of English Data for 2004-2015. Clin Infect Dis. 2018;67(1):8-17. doi:10.1093/cid/cix1144
5. Violi F, Cangemi R, Falcone M, et al. Cardiovascular complications and short-term mortality risk in community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2017;64(11):1486-1493. doi:10.1093/cid/cix164
6. Corrales-Medina VF, Suh KN, Rose G, et al. Cardiac complications in patients with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS 2 Med. 2011;8(6):e1001048. doi:10.1371/journal.pmed.1001048
7. Corrales-Medina VF, Alvarez KN, Weissfeld LA, et al. Association between hospitalization for 4 pneumonia and subsequent risk of cardiovascular disease. JAMA - J Am Med Assoc. 2015;313(3):264-274. doi:10.1001/jama.2014.18229
8. Bergh C, Fall K, Udumyan R, Sjöqvist H, Fröbert O, Montgomery S. Severe infections and subsequent delayed cardiovascular disease. Eur J Prev Cardiol. 2017;24(18):1958-1966. doi:10.1177/2047487317724009
9. Katsoularis I, Fonseca-Rodríguez O, Farrington P, Lindmark K, Fors Connolly AM. Risk of acute myocardial infarction and ischaemic stroke following COVID-19 in Sweden: a self-controlled case series and matched cohort study. Lancet (London, England). 2021;398(10300):599-607. doi:10.1016/S0140-6736(21)00896-5
10. Grave C, Gabet A, Empana JP, et al. Care management and 90-day post discharge mortality in patients hospitalized for myocardial infarction and COVID-19: A French nationwide observational study. Arch Cardiovasc Dis. 2022;115(1):37-47. doi:10.1016/J.ACVD.2021.11.002
11. Patel S, Visotcky A, Devine A, et al. Prevalence, Predictors, and Outcomes of Type 2 NSTEMI in Hospitalized Patients With COVID-19. J Am Heart Assoc. 2024;13(10). doi:10.1161/JAHA.123.032572
12. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med. 2004;351(25):2611-2618.doi:10.1056/NEJMoa041747
13. Shih CJ, Chu H, Chao PW, et al. Long-term clinical outcome of major adverse cardiac events in survivors of infective endocarditis: a nationwide population-based study. Circulation.2014;130(19):1684-1691. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012717
14. Sipilä PN, Lindbohm J V., Batty GD, et al. Severe Infection and Risk of Cardiovascular Disease: A Multicohort Study. Circulation. 2023;147(21):1582-1593.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061183
15. Rodgers JL, Jones J, Bolleddu SI, et al. Cardiovascular Risks Associated with Gender and Aging. J Cardiovasc Dev Dis. 2019;6(2). doi:10.3390/JCDD6020019
16. Emilie Marie Juelstorp Pedersen,al.Severe infections as risk factors for acute myocardial infarction: a nationwide, Danish cohort study from 1987-2018.European Journal of Preventive Cardiology.2024.https://academic.oup.com/eurjpc/advance-article/doi/10.1093/eurjpc/zwae344/7831546
17. Vom Steeg LG, Klein SL, Heitman J. SeXX Matters in Infectious Disease Pathogenesis Sex Versus Gender Differences Evidence of Male-Female Differences in Infectious Diseases. Published online 2016. doi:10.1371/journal.ppat.1005374
18. Regitz-Zagrosek V, Gebhard C. Gender medicine: effects of sex and gender on cardiovascular disease manifestation and outcomes. Nat Rev Cardiol 2022 204. 2022;20(4):236-247. doi:10.1038/s41569-022-00797-4
19. Bodilsen J, Storgaard M, Larsen L, et al. Infectious meningitis and encephalitis in adults in Denmark: A prospective nationwide observational cohort study (DASGIB). Clin Microbiol Infect. Published online January 30, 2018. doi:10.1016/j.cmi.2018.01.016
20. Singh M, Khan K, Fisch E, et al. Acute Cardiac Events in Patients With Severe Limb Infection. Int J Low Extrem Wounds. 2018;17(4):261-267. doi:10.1177/1534734618810944
21. Bazaz R, Marriott HM, Francis SE, Dockrell DH. Mechanistic links between acute respiratory tract infections and acute coronary syndromes. J Infect. 2013;66(1):1-17. doi:10.1016/j.jinf.2012.09.009
22. Sharma H, Mossman K, Austin RC. Fatal attractions that trigger inflammation and drive atherosclerotic disease. Eur J Clin Invest. 2024;54(5). doi:10.1111/ECI.14169
23. Puren AJ, Feldman C, Savage N, Becker PJ, Smith C. Patterns of cytokine expression in community-acquired pneumonia. Chest. 1995;107(5):1342-1349. doi:10.1378/CHEST.107.5.1342
24. McLaren JE, Michael DR, Ashlin TG, Ramji DP. Cytokines, macrophage lipid metabolism and foam cells: implications for cardiovascular disease therapy. Prog Lipid Res. 2011;50(4):331-347. doi:10.1016/J.PLIPRES.2011.04.002
25. Semeraro N, Ammollo CT, Semeraro F, Colucci M. Sepsis, thrombosis and organ dysfunction. Thromb Res. 2012;129(3):290-295. doi:10.1016/J.THROMRES.2011.10.013
26. Hamza T, Barnett JB, Li B. Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications. Int J Mol Sci. 2010;11(3):789-806. doi:10.3390/IJMS11030789
27. Newby AC. Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationship to atherosclerotic plaque instability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(12):2108-2114. doi:10.1161/ATVBAHA.108.173898
28. Yurdagul A. Crosstalk Between Macrophages and Vascular Smooth Muscle Cells in Atherosclerotic Plaque Stability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022;42(4):372-380.
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